[發(fā)明專利]一種S-(-)-那氟沙星-L-精氨酸單劑量滴眼液及其制備工藝

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310517697.5
• 申請日: 2013-10-28
• 公開（公告）號: CN104546696A
• 公開（公告）日: 2015-04-29
• 發(fā)明（設計）人: 何紅燕;吳小濤;殷坤;霍立茹;李緯;李戰(zhàn);汪禮權
• 申請（專利權）人: 南京長澳醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/4375;A61P31/04;A61P27/02
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技術領域

本發(fā)明屬于藥物制劑領域，具體涉及S-(-)-那氟沙星-L-精氨酸單劑量滴眼液及其制備方法。

背景技術

喹諾酮類藥物是一類全合成的抗菌藥物，自20世紀60年代美國發(fā)現第一個喹諾酮類抗菌藥物萘啶酸以來，喹諾酮類藥物現在已發(fā)展至第四代。目前市場上應用最多的是第三代喹諾酮類藥物。那氟沙星是由日本大冢公司開發(fā)的第三代喹諾酮類藥物，1993年首次在日本上市（商品名：Acuatim），2004年在德國上市（商品名：Nadixa），2005年在中國上市（商品名：依尤寧，1%軟膏），外用治療痤瘡和毛囊炎。

那氟沙星有一個手性中心，目前臨床應用的那氟沙星為消旋體。研究發(fā)現，S-(-)-那氟沙星具有抗菌譜廣、生物利用度好、抗菌活性強的優(yōu)點，其抗菌活性是R-(+)-那氟沙星的64～256倍、消旋體的2倍。

S-(-)-那氟沙星-L-精氨酸是在S-(-)-那氟沙星的基礎上成鹽而制得的，其化學結構式如下：

S-(-)-那氟沙星-L-精氨酸不但顯著改善了那氟沙星溶解度差以及體內生物利用度低的問題，而且保留了S-(-)-那氟沙星抗菌譜廣，抗菌活性強的特點，尤其對甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌和甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌有效（Antimicrobial?Agents?and?Chemotherapy,2004,3188～3192;J.Med.Chem.2005(48),5232～5242）。臨床前試驗證明，本品與市場上抗甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌抗生素如萬古霉素、曲伐沙星、奎奴普丁、達福普汀、利奈唑胺比較有更好的療效。

S-(-)-那氟沙星與精氨酸鹽成鹽后，進一步提高了其主要抗菌作用的S-(-)-那氟沙星異構體的含量，并且提高了生物利用度，降低了血管刺激性，使其有可能開發(fā)成為滴眼液。

WO2009027762A2公開了含有表面活性劑如羥丙基-β-環(huán)糊精、精氨酸、防腐劑的那氟沙星或其鹽的滴眼液，表面活性劑和精氨酸的加入均可以增加那氟沙星的溶解性。

目前市場上的滴眼液多為多劑量包裝，多次重復使用。制劑一旦開封后，容易在使用和保存過程中被淚液及空氣中的微生物污染，進而產生安全隱患。因此，為了防止眼用制劑在開封后的二次污染，眼用制劑中一般都需要加入防腐劑。但是，長期使用含有防腐劑的滴眼液有可能會導致眼角膜及結膜的上皮細胞損傷、脫落、變性，導致膜潰瘍或糜爛，給用藥患者帶來一定的安全隱患，如出現視力下降、眼睛充血等癥狀，嚴重者甚至喪失視力。另外，眼藥裝量的不合理性導致剩余在患者手中的眼藥被丟棄，不僅浪費資源、增加醫(yī)療垃圾的污染，而且也使得患者蒙受一定的經濟損失。因此，多劑量包裝的滴眼液已越來越不能適應長期用藥患者的需求。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的在于提供一種不含防腐劑的、處方組成種類少的S-(-)-那氟沙星-L-精氨酸單劑量滴眼液及其制備工藝。

本發(fā)明提供的S-(-)-那氟沙星-L-精氨酸單劑量滴眼液其特征在于所述滴眼液以1000mL計由下列物質以及重量比組成：S-(-)-那氟沙星-L-精氨酸為1.7～8.5g，金屬絡合劑為0.1～1g，滲透壓調節(jié)劑為5～20g，增稠劑為0.6～1.5g，pH調節(jié)劑適量以調節(jié)該組合物的pH值為7.0～9.0，其余為水。

所述的S-(-)-那氟沙星-L-精氨酸可以是無水合物，也可以是水合物形式，如四水合物。

所述的金屬絡合劑選自乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸二鈉鈣。

所述的滲透壓調節(jié)劑選自氯化鈉、氯化鉀、硼酸、硼砂、乳酸鈉、醋酸鈉、甘露醇、葡萄糖中的一種或幾種。

所述的增稠劑選自透明質酸鈉、硫酸軟骨素、甘油、聚乙二醇、丙二醇、聚維酮、聚乙烯醇中的一種或幾種。

所述的pH調節(jié)劑選自L-精氨酸、鹽酸、枸櫞酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、枸櫞酸鈉、枸櫞酸鉀、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉中的一種或幾種。

所述pH調節(jié)劑調節(jié)該組合物的pH值為7.5～8.5。

本發(fā)明提供的單劑量滴眼液為每支含藥液0.4～0.8mL。

本發(fā)明還提供了制備該滴眼液的制備工藝，包括如下步驟：

A.精密稱取S-(-)-那氟沙星-L-精氨酸及金屬絡合劑，加入至適量注射用水中，用pH調節(jié)劑調節(jié)pH值；

B.另精密稱取滲透壓調節(jié)劑及增稠劑溶解于上述藥液中，用pH調節(jié)劑調節(jié)pH值，用注射用水定容得藥液；

C.將步驟B所得藥液依次經過0.45μm、0.22μm的微孔濾膜過濾；