[發明專利]一種索拉非尼有機凝膠及其制備方法

有效

• 申請號: 201310517525.8
• 申請日: 2013-10-29
• 公開（公告）號: CN103550138A
• 公開（公告）日: 2014-02-05
• 發明（設計）人: 欒立標;陳際園
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K31/44;A61K31/517;A61K31/506;A61K31/404;A61K47/34;A61K47/32;A61P35/00
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技術領域

本發明涉及索拉非尼的一種藥物新劑型和新技術，特別是涉及一種有機凝膠及其制備方法。

背景技術

索拉非尼(sorafenib)化學名4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基-酰脲]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺，分子式：C₂₁H₁₆ClF₃N₄O₃，分子量464.8g／mol。臨床使用的是索拉非尼的甲苯磺酸鹽形式，分子結構式如下：

索拉非尼是一種新型多靶點藥物，主要通過兩種途徑發揮抗癌活性。①抑制Raf-1和B-Raf絲氨酸和蘇氨酸激酶的活性，從而抑制RAS／RAF／MEK／ERK信號傳導通路，抑制腫瘤細胞的增殖。②抑制腫瘤新生血管生成。腫瘤的生長依賴新生血管的形成，索拉非尼通過抑制血管內皮生長因子受體VEGFR和PDGFR的酪氨酸激酶活性阻斷腫瘤新生血管的形成和切斷腫瘤細胞的營養供應，間接抑制腫瘤細胞的生長。

索拉非尼可顯著延長晚期腎癌、原發性肝癌患者的生存期，成為治療肝癌和腎癌首選化療藥物，同時也可用于非小細胞肺癌、前列腺癌、卵巢癌等治療。

甲苯磺酸索拉非尼片劑含甲苯磺酸索拉非尼274mg／片，相當于索拉非尼200mg，每日服用2次，總劑量為548mg。一期臨床研究表明，單劑400mg給藥后的平均最大濃度為1.67-2.13mg／l，，達峰時間為4-8小時，半衰期24-48小時，與口服溶液比較相對生物利用度38-49％，與高脂性食物同食時生物利用度降低至29％。

由此可知該藥物片劑吸收慢(達峰時間長)，生物利用度低，這可能是由于索拉非尼溶解性能差(它水中不溶，油中溶解度也較差)的緣故。因此急需研究索拉非尼研究新劑型或新制劑，提高生物利用度(包括增加吸收速度和程度)，減少給藥劑量，降低成本。本專利中發明正是通過有機凝膠這一新型制劑技術來達到此目的。

有機凝膠系由低濃度的凝膠劑在有機溶劑中通過物理或化學鍵相互作用自組裝、相互纏繞形成的三維網狀結構固定有機溶劑而形成的半固體系統。簡言之，有機凝膠系主要由具有自組裝有機凝膠劑的三維網絡固定有機溶劑組成的半固體體系。其中有機凝膠劑(organogelator)大都是通過低能鍵物理作用(如氫鍵和范德華鍵等)而形成凝膠的，這種物理凝膠一般是可逆凝膠，而少數是通過化學共價鍵連接獲得凝膠的，化學凝膠一般是不可逆的。目前文獻報道應用于藥劑學領域的有機凝膠用的凝膠劑有卵磷脂、卵磷脂-泊洛沙姆、山梨醇脂肪酸衍生物、脂肪酸衍生物、氨基酸衍生物及聚丙烯酸、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物等。與使用水作為溶劑的水凝膠不同，有機凝膠不使用水，大多數采用植物油，酯類液體化合物(如十四烷酸異丙酯、司盤)為有機溶劑。令人遺憾的是，僅有為數不多研究描述有機凝膠在給藥中的應用，這可能是研究中多數有機凝膠劑可能有潛在的毒性或缺乏毒理學研究。

目前研究最多的是卵磷脂泊洛沙姆有機凝膠，用于提高難溶性藥物生物利用度，但僅用做外用制劑。最近有一些口服有機凝膠的報道，例如布洛芬有機凝膠(IwanagaK.et?al.，Int?J?Pharm，388：123-128，2010)是用12-羥基硬脂酸為有機凝膠劑，大豆油為有機溶劑而制成的，該有機凝膠制劑布洛芬口服絕對生物利用度達98％，血藥濃度曲線下面積(AUC)是布洛芬大豆油溶液的1.3倍，布洛芬水性混懸劑的1.5倍，但是吸收速度慢，有機凝膠峰濃度(Cmax)<大豆油溶液<水性混懸劑，顯示緩釋效應。環孢素有機凝膠(Murdan?S.et?al.，Int?J?Pharm，300：113-124，2005)是以司盤60為凝膠劑，吐溫或與司盤80的混合物為有機溶劑而制備的，最佳有機凝膠處方口服生物利用度的參數(如AUC和Cmax)與上市環孢素制劑均相近。

有機凝膠的制備方法通常采用加熱熔融-冷卻法，該方法用于載藥量較大的制劑時藥物存在沉淀致含藥量不均的問題，這也是水凝膠制劑在載入水難溶性藥物時普遍存在的問題。

至今親水性和親脂性都差的索拉非尼的有機凝膠仍處于空白。

發明內容

本發明提供一種索拉非尼有機凝膠及其制備方法。

本發明有機凝膠由活性藥物、有機膠凝劑、有機溶劑、穩定劑組成。

本發明有機凝膠中各組分質量百分含量為：