[發明專利]一種吡啶胺化合物的富馬酸鹽

在審

• 申請號: 201310513865.3
• 申請日: 2013-10-25
• 公開（公告）號: CN104557870A
• 公開（公告）日: 2015-04-29
• 發明（設計）人: 趙銳;孟慶義;李新路;張喜全
• 申請（專利權）人: 正大天晴藥業集團股份有限公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;A61K31/4545;A61P35/00
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術領域

本發明涉及一種吡啶胺化合物的富馬酸鹽，屬于有機化合物合成與醫藥應用技術領域。?

背景技術

酪氨酸激酶（Protein?Tyrosine?Kinases，PTKs）在細胞內的信號轉導通路中起著極其重要的作用。它參與正常細胞的調節、信號傳遞和發育，也與腫瘤細胞的增殖、分化、遷移和凋亡密切相關，因此抑制酪氨酸激酶的活性對于抑制和治療腫瘤有著積極的作用。酪氨酸激酶家族具有多個亞型，包括表皮生長因子受體亞型（EGFR），血管內皮生長因子受體亞型（VEGFR），血小板衍生生長因子受體亞型（PDGFR）和間變性淋巴瘤激酶（ALK）等，研究發現在多種腫瘤細胞（如非小細胞肺癌，乳腺癌和惡性膠質瘤等）中存在ALK激酶的異常激活和表達。?

克里唑替尼（Crizotinib，XALKORI^TM）是美國輝瑞公司開發的一種間變性淋巴瘤激酶(ALK)口服抑制劑，2011年8月首次在美國上市(Nat.Rev.Drug?Discov.10,895-896,2011)。該藥臨床主要用于間變性淋巴瘤(ALK)陽性的局部晚期或轉移非小細胞肺癌(NSCLC)患者的治療。克里唑替尼的化學結構如式(Ⅰ)所示：?

CN102850328A公開了化學結構如式（Ⅱ）所示的一種吡啶胺化合物，其為Crizotinib的類似物，對ALK具有較好的抑制作用。?

除了治療效力外，作為治療劑的藥物在加工、制造、儲存時的穩定性、吸濕性、以及生物利用度等都對藥物研發至關重要。?

發明內容

本發明提供了一種式（II）化合物的富馬酸鹽，其結構如式（III）所示：?

本發明還提供了一種制備式（III）化合物的方法，其包括以下步驟：將式（II）化合物溶于有機溶劑中，控制溫度為0～80℃，在攪拌下加入配置好的富馬酸的乙醇溶液，0.5～2小時后，反應液析出固體，過濾，真空干燥，得到式（III）化合物。?

在本發明的一些實施例中，有機溶劑選自甲醇、乙醇、二氯甲烷、丙酮中的一種或多種的混合溶劑。?

在本發明的一些實施例中，所加入的富馬酸與式（II）化合物的摩爾比為1.2～1.5：1。?

在本發明的一些實施例中，所加入的富馬酸的乙醇溶液濃度為1.0mol/L～2.0mol/L，優選1.0mol/L～1.5mol/L。?

本發明的一些實施例中，優選在0～50℃下進行；在其它一些實施例中，反應進一步優選在20～50℃下進行。?

可以不同的無機酸或有機酸替換富馬酸，采用與上述方法類似的方法制備得到式（II）化合物的不同的酸加成鹽。?

本發明還提供一種藥物組合物，其包含治療有效量的式（III）化合物和藥學上可接受的載體。藥學上可接受的載體可以是固體或液體。固體載體可包括調味劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、填充劑、粘合劑、片劑崩解劑或膠囊化材料中的一種或多種物質。合適的固體載體例如包括：硬脂酸鎂、滑石、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮。液體載體用于制備溶液、懸浮液、乳液、糖漿等組合物。對?于口服和非腸道給藥的合適的液體載體包括水、醇類、油等。?

本發明還提供了式（III）化合物在制備用于預防或治療腫瘤的藥物中的用途。本發明的式（III）化合物可單獨地或與其他藥物聯用，用于制備抗腫瘤藥物。所述的腫瘤可以是肺癌，優選ALK陽性的原發性或轉移性非小細胞肺癌。?

具體實施方式：

下面通過實施例進一步詳述本發明，但本發明并不限于下述的實施例。?

實施例1式（II）化合物的制備?

A.N-乙酰基-5-溴-3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-吡啶胺的制備?

將500mg5-溴-3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-吡啶胺溶于15mL二氯甲烷中，冷卻至0℃，加入1mL三乙胺繼續攪拌5分鐘后，滴加1.1當量的乙酰氯后，升溫至室溫反應5小時。加入水終止反應，二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮。粗產品用乙酸乙酯：石油醚=1：4柱層析，得到黃白色固體400mg，收率72%。?