[發明專利]普拉格雷氫溴酸鹽及其制備方法

無效

• 申請號: 201310512460.8
• 申請日: 2013-10-24
• 公開（公告）號: CN103524530A
• 公開（公告）日: 2014-01-22
• 發明（設計）人: 張俊;徐曉東;童先靜
• 申請（專利權）人: 廣州邦民制藥廠有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司 11021
• 代理人: 周長興

技術領域

本發明涉及一種普拉格雷及其氫溴酸鹽的制備和純化方法，屬于醫藥技術領域。

背景技術

普拉格雷(Prasugrel)結構如下式所示，化學名稱是2-乙酰氧基-5-(α-環丙基羰基-2-氟芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶，是由禮來公司和第一制藥三共公司共同開發的新一代噻吩吡啶類口服抗血栓藥物，普拉格雷鹽酸鹽于2009年7月經FDA批準上市，商品名是Effient。

中國專利CN1214031C首先公開了普拉格雷鹽酸鹽和馬來酸鹽及其制備方法，其合成工藝流程歸納如下：

該專利中首先將鄰氟芐溴與鎂反應生產的格氏試劑與環丙基腈反應，所得中間體3與N-溴丁二酰亞胺和過氧化苯甲酰在CCl₄溶劑中發生溴代得到中間體4，中間體4和鹽酸鹽5以碳酸氫鉀作縛酸劑，經分子間親核取代反應合成中間體6，中間體6在乙酸酐、NaH條件下，在N,N-二甲基甲酰胺溶劑中經乙酰化合成普拉格雷?？偸章蕿?2.7%。所得普拉格雷與鹽酸或馬來酸，采用常規方法成鹽得到其鹽酸鹽或馬來酸鹽。

該專利中第二步溴代所用溴化試劑NBS成本較高，且以四氯化碳作溶劑，毒性較高；且中間體6和普拉格雷7均采用先柱分離再重結晶的提純方法，操作繁瑣，不利于大規模生產。

發明內容

本發明的目的在于提供一種高收率、安全、經濟、低污染、分離提取簡單的合成高純度普拉格雷及其氫溴酸鹽的方法，適于大規模的工業化生產。

為實現上述目的，本發明提供的普拉格雷氫溴酸鹽的制備方法，反應過程如下：

步驟為：

1）反應溫度為0℃～80℃，以式II所示的1-環丙基-2-(2-氟苯基)乙酮為原料，二氧六環、乙酸、四氫呋喃、乙醇、甲醇或異丙醇為溶劑，氫溴酸水溶液和過氧化氫水溶液反應產生的溴素為鹵代試劑，生成式III所示的2-溴-2-(2-氟苯基)-1-環丙基乙酮；

其中1-環丙基-2-(2-氟苯基)乙酮與氫溴酸的摩爾比為1:1～5，1-環丙基-2-(2-氟苯基)乙酮與過氧化氫的摩爾比為1:1～10；

2）反應溫度為20℃～80℃，以碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、三乙胺、二異丙基乙基胺中的一種以上為縛酸劑，N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、乙酸乙酯或二氯甲烷為溶劑，2-溴-2-(2-氟苯基)-1-環丙基乙酮與式IV所示的2-氧-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶鹽酸鹽在縛酸劑作用下，生成式V所示的5-[2-環丙基-1-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]-5,6,7,7A-四氫噻吩并[3,2-C]吡啶-2(4H)-酮；

其中2-溴-2-(2-氟苯基)-1-環丙基乙酮與2-氧-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶鹽酸鹽的摩爾比為1:1.0～1.5；

3）反應溫度為-10℃～30℃，以氫化鈉或三乙胺為縛酸劑，N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷中的一種以上為溶劑，將5-[2-環丙基-1-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]-5,6,7,7A-四氫噻吩并[3,2-C]吡啶-2(4H)-酮與乙酸酐反應，生成的產物用乙腈重結晶后得到式VI所示的普拉格雷；

其中5-[2-環丙基-1-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]-5,6,7,7A-四氫噻吩并[3,2-C]吡啶-2(4H)-酮與乙酸酐的摩爾比為1:2.0～3.0；

4）普拉格雷與氫溴酸水溶液在甲醇和甲基叔丁基醚的混合溶劑中成鹽，析晶得到普拉格雷氫溴酸鹽；

其中普拉格雷與氫溴酸的摩爾比為1:0.95～1.1；

甲醇與甲基叔丁基醚的體積比為1:5。

所述的制備方法中，步驟1中的溶劑為乙醇或異丙醇；反應溫度為50℃～60℃。

所述的制備方法中，步驟2中的縛酸劑為碳酸鈉或碳酸鉀；溶劑為乙腈；反應溫度為40℃～50℃。

所述的制備方法中，步驟3中的縛酸劑為三乙胺；溶劑為二氯甲烷；反應溫度為0℃～5℃。

所述的制備方法中，重復進行步驟3中乙腈重結晶的操作。

本發明的重點在于，采用新穎的方法制備出用于合成普拉格雷及其鹽的中間體2-溴-2-(2-氟苯基)-1-環丙基乙酮(式III)，采用氫溴酸和過氧化氫生成的溴素作為溴代試劑，替代了原研專利中采用的N-溴丁二酰亞胺和過氧化苯甲酰，節約了生產成本；同時改用乙醇作溶劑，避免四氯化碳或氯仿等的使用，更經濟、安全。