[發(fā)明專利]普拉格雷氫溴酸鹽及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310512460.8
• 申請日: 2013-10-24
• 公開（公告）號: CN103524530A
• 公開（公告）日: 2014-01-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張俊;徐曉東;童先靜
• 申請（專利權(quán)）人: 廣州邦民制藥廠有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04
• 代理公司: 中科專利商標(biāo)代理有限責(zé)任公司 11021
• 代理人: 周長興

1.一種普拉格雷氫溴酸鹽的制備方法，反應(yīng)過程如下：

步驟為：

1）反應(yīng)溫度為0℃～80℃，以式II所示的1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)乙酮為原料，二氧六環(huán)、乙酸、四氫呋喃、乙醇、甲醇或異丙醇為溶劑，氫溴酸水溶液和過氧化氫水溶液反應(yīng)產(chǎn)生的溴素為鹵代試劑，生成式III所示的2-溴-2-(2-氟苯基)-1-環(huán)丙基乙酮；

其中1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)乙酮與氫溴酸的摩爾比為1:1～5，1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)乙酮與過氧化氫的摩爾比為1:1～10；

2）反應(yīng)溫度為20℃～80℃，以碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、三乙胺、二異丙基乙基胺中的一種以上為縛酸劑，N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、乙酸乙酯或二氯甲烷為溶劑，2-溴-2-(2-氟苯基)-1-環(huán)丙基乙酮與式IV所示的2-氧-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶鹽酸鹽在縛酸劑作用下，生成式V所示的5-[2-環(huán)丙基-1-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]-5,6,7,7A-四氫噻吩并[3,2-C]吡啶-2(4H)-酮；

其中2-溴-2-(2-氟苯基)-1-環(huán)丙基乙酮與2-氧-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶鹽酸鹽的摩爾比為1:1.0～1.5；

3）反應(yīng)溫度為-10℃～30℃，以氫化鈉或三乙胺為縛酸劑，N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷中的一種以上為溶劑，將5-[2-環(huán)丙基-1-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]-5,6,7,7A-四氫噻吩并[3,2-C]吡啶-2(4H)-酮與乙酸酐反應(yīng)，生成的產(chǎn)物用乙腈重結(jié)晶后得到式VI所示的普拉格雷；

其中5-[2-環(huán)丙基-1-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]-5,6,7,7A-四氫噻吩并[3,2-C]吡啶-2(4H)-酮與乙酸酐的摩爾比為1:2.0～3.0；

4）普拉格雷與氫溴酸水溶液在甲醇和甲基叔丁基醚的混合溶劑中成鹽，析晶得到普拉格雷氫溴酸鹽；

其中普拉格雷與氫溴酸的摩爾比為1:0.95～1.1；

甲醇與甲基叔丁基醚的體積比為1:5。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，步驟1中的溶劑為乙醇或異丙醇；反應(yīng)溫度為50℃～60℃。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，步驟2中的縛酸劑為碳酸鈉或碳酸鉀；溶劑為乙腈；反應(yīng)溫度為40℃～50℃。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，步驟3中的縛酸劑為三乙胺；溶劑為二氯甲烷；反應(yīng)溫度為0℃～5℃。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，重復(fù)進(jìn)行步驟3中乙腈重結(jié)晶的操作。