[發(fā)明專利]酸敏感兩親性星狀嵌段共聚物、其制備方法及應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310512061.1
• 申請日: 2013-10-25
• 公開（公告）號: CN103554508A
• 公開（公告）日: 2014-02-05
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 倪沛紅;胡健;何金林;張明祖
• 申請（專利權(quán)）人: 蘇州大學(xué)
• 主分類號: C08G81/00
• 分類號: C08G81/00;C08G63/91;C08G65/48;A61K47/34
• 代理公司: 蘇州創(chuàng)元專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 32103
• 代理人: 陶海鋒

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)用高分子材料領(lǐng)域，具體涉及一種酸敏感兩親性星狀嵌段共聚物、其制備方法以及作為藥物載體的應(yīng)用。

背景技術(shù)

兩親性聚合物一般由親水和疏水鏈段組成，由于其在水溶液中可以自組裝成多種形狀納米粒子，如膠束狀、囊泡狀、棒狀及層狀等，在生物醫(yī)藥、超分子及納米科技等領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。眾所周知，多數(shù)的抗癌藥物都具有較強(qiáng)的疏水性，而兩親性聚合物自組裝形成的核-殼結(jié)構(gòu)膠束具有疏水性內(nèi)核可以用于包載疏水性抗癌藥物，而親水性的外殼可以起到穩(wěn)定膠束的作用，并可顯著提高載藥膠束在體內(nèi)的循環(huán)時間。

在兩親性聚合物領(lǐng)域中，拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)聚合物，包括線形、刷形、星狀、環(huán)狀及樹枝狀大分子，逐漸成為研究熱點(diǎn)。其中，星狀聚合物一般是指由多個線形聚合物鏈連接于同一中心核上構(gòu)成的一類支化聚合物，與其它聚合物相比，它們具有低結(jié)晶度、低擴(kuò)散系數(shù)、低熔體粘度和較小的流體動力學(xué)體積等獨(dú)特性質(zhì)。

當(dāng)今階段，刺激性響應(yīng)聚合物逐漸成為藥物載體領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。當(dāng)聚合物受到來自外界環(huán)境的刺激時（包括溫度、氧化還原條件、光和pH值等），其性質(zhì)會發(fā)生相應(yīng)變化，利用這一點(diǎn)，研究者設(shè)計合成了多種刺激響應(yīng)性納米藥物載體，當(dāng)受到外界刺激時，納米粒子結(jié)構(gòu)會被破壞，從而將其內(nèi)部包載的藥物釋放出來，達(dá)到藥物的可控釋放。

一般而言，人體內(nèi)不同組織及細(xì)胞器的pH值會有所差異，如：血液及正常組織部位的pH值一般為7.4，腫瘤及病變部位的pH值為6.5左右，而內(nèi)涵體及溶酶體內(nèi)的pH值為5.0～5.5。利用這一特點(diǎn)，可以設(shè)計具有酸敏感的兩親性聚合物，這些兩親性聚合物與疏水性藥物在水溶液中可以形成載藥膠束，進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)后，在正常組織及體液條件下載藥膠束可以穩(wěn)定存在，而到達(dá)腫瘤部位等酸性環(huán)境下，酸敏感基團(tuán)會發(fā)生改變，導(dǎo)致膠束結(jié)構(gòu)被破壞，將包載的藥物釋放出來，達(dá)到可控藥物釋放目的。常用酸敏感基團(tuán)主要包括兩種：一種是可逆的酸敏感基團(tuán)，包括-COOH、-NH₂和-SO₃H等，其主要是通過在不同pH環(huán)境下的質(zhì)子及去質(zhì)子化來作用；另一種是不可逆的酸斷裂鍵，包括縮醛基、縮酮基、腙鍵、肟鍵及原甲酸酯等，在酸性條件下，這些化學(xué)鍵常發(fā)生不可逆的化學(xué)鍵斷裂。

隨著活性離子聚合、“活性”/可控自由基聚合和高效有機(jī)化學(xué)反應(yīng)的蓬勃發(fā)展，研究人員已經(jīng)發(fā)展出“先臂后核法（Arm-first）”、“先核后臂法（Core-first）”和“偶聯(lián)法（Coupling-onto）”等三種合成星狀聚合物的主要路線。利用這些方法可以制備一些具有不對稱結(jié)構(gòu)、不同化學(xué)組成和復(fù)雜結(jié)構(gòu)的星狀聚合物，如星狀-嵌段共聚物、雜臂星狀共聚物以及不對稱的星狀聚合物。其中，“先臂后核法”是利用端基功能化的大分子單體自身或與小分子交聯(lián)劑發(fā)生反應(yīng)，形成星狀聚合物；“先核后臂法”通過含多個功能基團(tuán)的化合物為多官能團(tuán)引發(fā)劑，引發(fā)單體聚合得到星狀聚合物，例如：用多醇化合物引發(fā)環(huán)狀內(nèi)酯單體聚合得到星狀聚酯、或者含多個原子轉(zhuǎn)移自由基聚合（ATRP）或可逆加成-斷裂鏈轉(zhuǎn)移聚合（RAFT）等引發(fā)位點(diǎn)的化合物引發(fā)單體聚合得到星狀聚合物；“偶聯(lián)法”則是利用端基功能化的聚合物鏈與小分子偶聯(lián)劑反應(yīng)得到星狀聚合物，由于聚合物鏈端基的活性比較低，用傳統(tǒng)的化學(xué)反應(yīng)很難通過該法獲得純的星狀聚合物。

在現(xiàn)有技術(shù)中，采用聚乙二醇及聚酯來制備兩親性星狀嵌段共聚物的研究主要有：

???????????(1)?Jo?W.?H.等人采用聚乙二醇單甲醚引發(fā)?-己內(nèi)酯開環(huán)聚合，再將其與均苯三甲酰氯進(jìn)行縮合，得到星狀聚合物，并對其自組裝行為進(jìn)行研究（參見：Kim?K.?H.;?Cui?G.?H.;?Lim?H.?J.;?Huh?J.;?Ahn?C.?H.;?Jo?W.?H.?Macromol.?Chem.?Phys.?2004,?205,?1684-1692.）；

???????????(2)?Wang?F.等人采用“先核后臂法”制備了十六臂星狀嵌段共聚物，首先，采用含有十六個羥基的小分子引發(fā)?-己內(nèi)酯開環(huán)聚合物，再將其與末端含有羧基的聚乙二醇單甲醚進(jìn)行酯化反應(yīng)，可以用作藥物載體（參見：Wang?F.;?Bronich?T.?K.;?Kabanov?A.?V.;?Rauh?R.?D.;?Roovers?J.?Bioconjugate?Chem.?2005,?16,?397-405.）；