[發明專利]N-取代苯基吡啶-4-酮衍生物及其制備和應用

有效

• 申請號: 201310511154.2
• 申請日: 2013-10-26
• 公開（公告）號: CN103588702A
• 公開（公告）日: 2014-02-19
• 發明（設計）人: 盛榮;胡永洲;唐黎;周耐明;史影;洪玲娟
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: C07D213/69
• 分類號: C07D213/69;C07D401/12;A61P25/28
• 代理公司: 杭州求是專利事務所有限公司 33200
• 代理人: 張法高;趙杭麗

技術領域

本發明屬有機化合物的合成，涉及一類N-取代苯基吡啶-4-酮衍生物及其制備方法和應用。

背景技術

阿爾茨海默病（Alzheimer’s?Disease，AD），即早老性癡呆癥，是常發于老年人群的一種慢性神經退行性疾病。目前AD已經成為繼心臟病、癌癥、中風之后的老年人第四大殺手，嚴重危害著人類健康。由于AD?的發生和發展過程涉及到各種復雜的調控網絡和調控因子的變化，因此，多靶點化合物是目前AD?藥物的開發和研究是當前國際醫藥領域的熱點和前沿領域。

H₃受體在中樞神經系統高度表達，主要通過介導組胺及其他神經遞質的合成和釋放來發揮其功能，是一個中樞系統疾病的優良靶標。H₃受體拮抗劑不僅能夠促使組胺、乙酰膽堿及其他神經遞質的釋放，而且能夠抑制GSK-3，降低Tau蛋白磷酸化程度，起到獨特的治療AD的效果。另一方面，淀粉樣蛋白肽（Aβ）的形成和沉積被認為是AD病理發生和發展的重要因素。因此，尋找和發現兼具顯著的H₃受體拮抗活性和抗Aβ聚集活性的多靶點藥物，為抗早老性癡呆治療藥物的研究提供了新的契機和思路。

發明內容

本發明的目的是提供一類結構新穎的N-取代苯基吡啶-4-酮衍生物及其鹽，具有如下結構通式：

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式中：

R₁選自氫原子、C_1-6的烷基；

R₂選自氫原子、C_1-6的烷基；

R₃選自氫原子、C_1-6的烷基、芐基、C_1-4的酰基、取代胺基甲酰基；

R₄?選自(CH₂)_nNR₅R₆、N-R₇-哌啶-4-基，其中n代表2-8的整數；-NR₅R₆選自二乙胺、哌啶、嗎啉、吡咯烷中的一種；R₇選自異丙基，環丙基，環丁基，環戊基中的一種。

本發明的另一個目的是提供N-取代苯基吡啶-4-酮衍生物的制備方法，通過以下步驟實現：

（1）????化合物I與氨基苯酚在酸性條件下，經微波促進反應得到化合物II，然后與相應的α，ω-二鹵代烴在碳酸鉀作用下得化合物III，進一步與各種二級胺發生取代反應得到化合物IV，化合物IV在Pd/C催化氫化脫去芐基得到目標產物V，化合物V與N,N-二甲氨基甲酰氯反應，得化合物VI。反應式：

其中R₁、R₂、R₅、R₆、n的定義與通式相同。?

（2）化合物III在Pd/C催化氫化脫去芐基得化合物VII，再與相應的鹵代烷在堿性條件下發生取代反應，得化合物VIII，最后與各種二級胺發生取代反應，得化合物IX。反應式：

其中R₁、R₂、R₃、R₅、R₆、n的定義與通式相同。

（3）化合物X與丙酮或相應的環烷酮，在氰基硼氫化鈉的作用下胺化還原得化合物XI；然后在Pd/C催化氫化還原得化合物XII，再與相應的4-吡喃酮中間體I在酸性條件下，經微波促進反應得到化合物XIII。反應式：?

其中R₁、R₂、R₃、R₇的定義與通式相同。

本發明的再一個目的是提供N-取代苯基吡啶-4-酮衍生物及其鹽，以及制備中的中間體在制備早老性癡呆相關藥物中的應用，尤其是作為組胺H₃受體拮抗劑和淀粉樣蛋白肽（Aβ）聚集抑制劑，在制備治療與組胺H₃受體和Aβ聚集有關的疾病的藥物中的用途。?