[發(fā)明專利]一種合成美她司酮的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310510394.0
• 申請日: 2013-10-26
• 公開（公告）號: CN103524586A
• 公開（公告）日: 2014-01-22
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳海軍;賈力;劉劍;俞雪梅;陳曉云;黃惠齡;王繼闖;高瑜
• 申請（專利權(quán)）人: 福州大學(xué)
• 主分類號: C07J1/00
• 分類號: C07J1/00
• 代理公司: 福州元創(chuàng)專利商標代理有限公司 35100
• 代理人: 蔡學(xué)俊

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及藥物化合物的合成方法的改進，更具體地說涉及米非司酮主要代謝產(chǎn)物美她司酮（Metapristone,?RU42633,?單去甲基米非司酮）的制備方法的改進。?

背景技術(shù)

米非司酮(RU486)是一種人工合成的類固醇化合物，可以用作藥物。米非司酮作為受體水平抗孕激素藥，具有終止早孕，抗著床，誘導(dǎo)月經(jīng)，及促進宮頸成熟等作用，與孕酮競爭受體而達到拮抗孕酮的作用，米非司酮與糖皮質(zhì)激素受體亦有一定結(jié)合力。其他醫(yī)療應(yīng)用，米非司酮曾試用于Cushing綜合征、腦脊膜瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、乳癌、結(jié)腸癌、以及其它癌癥（Grunberg等，Cancer?Invest.24:727-733,2006）。還有米非司酮曾在臨床上使用長達157個月（13年），劑量高達200-400mg/人，用于腦脊膜瘤，表明其毒副作用低（賈力，專利，申請?zhí)枺篊N?103083324?A）。

但是米非司酮有明顯的首過效應(yīng)，早期的代謝研究表明，米非司酮在在體內(nèi)肝藥酶P450?作用下,迅速轉(zhuǎn)變?yōu)閱稳ゼ谆苌锩浪就≧U42633）（即11β-[4-（N-甲胺基）苯基]?-17β-羥基-17α-（1-丙炔基）-雌甾-4，9-二烯-3-酮，和一個非脫甲基丙炔醇代謝物RU42698。美她司酮進一步代謝轉(zhuǎn)化的雙去甲基代謝物為安閩司酮（RU42848）。所有三個代謝物已被證明仍保留有抗促孕和抗糖皮質(zhì)激素活性，從而都有助于米非司酮整體的生理作用。口服米非司酮1-2小時后，美她司酮的血藥濃度（AUC）就超過了其母體藥物米非司酮2-4倍，表明美她司酮是米非司酮的最主要藥理活性物質(zhì)，母體藥物是通過它發(fā)揮藥理作用的。一次口服米非司酮后，美她司酮的血藥可測濃度可長達5天。美她司酮的溶解度和穩(wěn)定性優(yōu)于母體藥物米非司酮。因此合成美她司酮具有重大臨床意義（賈力，專利，申請?zhí)枺篊N?103083324?A）。

美她司酮已有數(shù)種合成方法，但現(xiàn)有方法存在副產(chǎn)物多，收率不高，成本高等缺點，例如H.?Wolfgang?Schramm?等人報道的合成方法，其收率僅為28%（Bioconjugate?Chem.?2004,?15,?359-365）。?Thomas?W.?von?Geldern?等人為了提高收率，開發(fā)了兩步合成路線，但收率仍低于55%（J.?Med.?Chem.?2004,?47,?4213-4230），而且他們用到了貴重試劑（TPAP,?tetra-n-propylammonium?perruthenate）并且第一步反應(yīng)需要無水操作，而且純化也比較繁瑣。該方法僅限于實驗室制備，不能用于大量合成。?

發(fā)明內(nèi)容

針對現(xiàn)有技術(shù)工藝副產(chǎn)物多，收率不高，成本高等缺點，進行了本發(fā)明。

??

本發(fā)明的目的在于提供一種制備米非司酮主要代謝產(chǎn)物美她司酮（11β-[4-（N-甲胺基）苯基]?-17β-羥基-17α-（1-丙炔基）-雌甾-4，9-二烯-3-酮）的方法，其特征在于極大提高了收率，降低了成本。

合成路線見圖1所示。

技術(shù)方案為：

一種制備美她司酮的方法，包括以下步驟：

⑴將碘，無機堿，米非司酮在四氫呋喃和甲醇混合體系或者四氫呋喃和乙醇混合體系中混合，在-10?^oC到40?^oC下反應(yīng)10min到48h后，得到紫黑色液體；

⑵將得到的液體用有機溶劑和5%硫代硫酸鈉水溶液混合溶劑萃取，有機相用飽和NaCl溶液洗滌，靜置分層后有機相用硫酸鈉干燥后，除去有機溶劑后得到淡黃色固體粗品；?

⑶固體粗品用石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑作為流動體系進行柱層析分離得到粗產(chǎn)物，然后用重結(jié)晶方法得到美她司酮。

步驟⑴中，所述的無機堿包括無水乙酸鉀，無水乙酸鈉，三水乙酸鈉，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，碳酸鈉，碳酸鉀，氟化鉀或乙酸鋰。?

步驟⑵中，所述的萃取有機溶劑為乙酸乙酯或二氯甲烷，有機溶劑與5%硫代硫酸鈉水溶液的體積比為=1-2：1。

步驟⑶中，所述的流動體系為：石油醚：乙酸乙酯，體積比由4:1到1:2的，所述的粗產(chǎn)物為石油醚：乙酸乙酯體積比為1：2時的洗脫產(chǎn)物；所述的重結(jié)晶條件為石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑，體積比石油醚：乙酸乙酯=5?:?1。