[發(fā)明專利]一種熊果酸衍生物及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310509158.7
• 申請日: 2013-10-22
• 公開（公告）號: CN103509079A
• 公開（公告）日: 2014-01-15
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張定林;高寧;劉毅敏;李國兵;趙先英;季衛(wèi)剛
• 申請（專利權(quán)）人: 中國人民解放軍第三軍醫(yī)大學
• 主分類號: C07J63/00
• 分類號: C07J63/00
• 代理公司: 重慶中之信知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所 50213
• 代理人: 袁慶民

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及熊果酸的衍生物及熊果酸衍生物的制備方法。

背景技術(shù)

熊果酸（ursolic?acid，UA）又名烏蘇酸，屬五環(huán)三萜類化合物，它廣泛存在于天然植物中。其結(jié)構(gòu)式為：

熊果酸具有多種生物活性，有較高的藥用價值，其抗腫瘤作用是其藥用價值之一。與眾多天然提取物一樣，若想要熊果酸的抗腫瘤作用發(fā)揮得更好，針對不同腫瘤就需通過不同的化學修飾方法來將熊果酸的結(jié)構(gòu)進行修飾。例如，為重點提高對人體白血病U937細胞增殖的抑制作用，申請公布號為CN102558282A、名稱也為《一種熊果酸衍生物及其制備方法》的技術(shù)方案，就在熊果酸母體的3-位和28-位處進行了修飾。在3-位處的修飾主要是進行乙?；揎?；對28-位處的修飾有兩種，其中之一是28-酰（8’-氨基辛酸）。由此所得的熊果酸衍生物名稱為3β-乙酰氧基-熊果烷-12-烯-28-酰（8’-氨基辛酸），其結(jié)構(gòu)式為：

與未經(jīng)修飾的熊果酸相比較，該3β-乙酰氧基-熊果烷-12-烯-28-酰（8’-氨基辛酸）取得了如下表所顯示的比較不錯的效果。

上表中，“μmol”表示該現(xiàn)有技術(shù)在驗證時所用藥品的濃度。

從上表中可以看出，隨著濃度的增加，該現(xiàn)有技術(shù)的抑制率相對于熊果酸的增大幅度卻明顯減??；并且，在低濃度（例如5μmol）的情況下，幾乎不能滿足人們對藥品效果的要求或愿望。簡言之，在抑制人體白血病U937細胞增殖方面，該現(xiàn)有技術(shù)隨其濃度增大的抑制率以及不同濃度情況下的抑制率，均仍然不夠高。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的第一目的是，提供一種在抑制人體白血病U937細胞增殖方面，隨其濃度增大而抑制率增大明顯、且在不同濃度情況下的抑制率均更高的熊果酸衍生物。

本發(fā)明的第二目的是，提供一種制備實現(xiàn)所述第一目的之熊果酸衍生物的簡便方法。

實現(xiàn)所述第一發(fā)明目的之技術(shù)方案，是這樣一種熊果酸衍生物，與現(xiàn)有技術(shù)相同的方面是，它的結(jié)構(gòu)中的母體為熊果酸，且在28-位為28-酰（8’-氨基辛酸），其改進之處是，在熊果酸母體的3-位為羥基；該熊果酸衍生物是熊果烷-12-烯-28-酰（8’-氨基辛酸），其結(jié)構(gòu)式為：

實現(xiàn)所述第二發(fā)明目的之技術(shù)方案，是這樣一種熊果酸衍生物的制備方法，該方法制備的是實現(xiàn)所述第一發(fā)明目的之熊果酸衍生物；該方法有如下制備步驟：

（1）將熊果酸和乙酸酐反應(yīng)，以對熊果酸3-位上的羥基進行乙酰化保護而生成3-O-乙酰熊果酸；

（2）將3-O-乙酰熊果酸與草酰氯反應(yīng)，以在28-位上修飾而生成3-O-乙酰熊果烷-28-酰氯中間體；

（3）將3-O-乙酰熊果烷-28-酰氯中間體作為反應(yīng)物之一來生成所述熊果酸衍生物；

其中，步驟（3）所述的3-O-乙酰熊果烷-28-酰氯中間體是沒有經(jīng)過純化的粗品，該步驟（3）中的另一反應(yīng)物是8-氨基辛酸，其具體步驟如下：

（3-1）用二氯甲烷將所述3-O-乙酰熊果烷-28-酰氯中間體粗品充分溶解；

（3-2）在所得溶液中加入催化劑三乙胺并充分混合，然后加入所需反應(yīng)量的8-氨基辛酸；在20～30℃下攪拌反應(yīng)；其中，所述催化劑三乙胺的摩爾量不少于3-O-乙酰熊果烷-28-酰氯的摩爾量；

反應(yīng)結(jié)束后，再進行水洗，之后分液；

（3-3）將分液后所得有機相用足量的無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮而得3β-乙酰氧基-熊果烷-12-烯-28-酰（8’-氨基辛酸）粗品；

（3-4）將所述粗品用300～400目硅膠過柱分離，得呈白色粉末狀的3β-乙酰氧基-熊果烷-12-烯-28-酰（8’-氨基辛酸）純品；其中，過柱分離3β-乙酰氧基-熊果烷-12-烯-28-酰（8’-氨基辛酸）粗品時所用洗脫劑為二氯甲烷和甲醇的混合液，其體積比為，二氯甲烷∶甲醇＝50∶1；

其改進之處是，在步驟（3-4）之后還有對3β-乙酰氧基-熊果烷-12-烯-28-酰（8’-氨基辛酸）純品進一步水解的步驟，具體是：

（3-5）將步驟（3-4）所得純品用甲醇與四氫呋喃體積比為1：1的混合溶劑溶解，然后加入濃度為4mol/L的氫氧化鈉溶液來水解；水解完全后用鹽酸調(diào)節(jié)pH值為1-2，再用三氯甲烷提取，提取液用無水硫酸鈉干燥，再減壓濃縮，得熊果烷-12-烯-28-酰（8’-氨基辛酸）純品。