[發明專利]一種熊果酸衍生物及其制備方法

無效

• 申請號: 201310509158.7
• 申請日: 2013-10-22
• 公開（公告）號: CN103509079A
• 公開（公告）日: 2014-01-15
• 發明（設計）人: 張定林;高寧;劉毅敏;李國兵;趙先英;季衛剛
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第三軍醫大學
• 主分類號: C07J63/00
• 分類號: C07J63/00
• 代理公司: 重慶中之信知識產權代理事務所 50213
• 代理人: 袁慶民

1.一種熊果酸衍生物，它的結構中的母體為熊果酸，且在28-位為28-酰（8’-氨基辛酸），其特征在于，在熊果酸母體的3-位為羥基；該熊果酸衍生物是熊果烷-12-烯-28-酰（8’-氨基辛酸），其結構式為：

2.一種熊果酸衍生物的制備方法，該方法制備的是實現所述第一發明目的之熊果酸衍生物；該方法有如下制備步驟：

（1）將熊果酸和乙酸酐反應，以對熊果酸3-位上的羥基進行乙酰化保護而生成3-O-乙酰熊果酸；

（2）將3-O-乙酰熊果酸與草酰氯反應，以在28-位上修飾而生成3-O-乙酰熊果烷-28-酰氯中間體；

（3）將3-O-乙酰熊果烷-28-酰氯中間體作為反應物之一來生成所述熊果酸衍生物；

其中，步驟（3）所述的3-O-乙酰熊果烷-28-酰氯中間體是沒有經過純化的粗品，該步驟（3）中的另一反應物是8-氨基辛酸，其具體步驟如下：

（3-1）用二氯甲烷將所述3-O-乙酰熊果烷-28-酰氯中間體粗品充分溶解；

（3-2）在所得溶液中加入催化劑三乙胺并充分混合，然后加入所需反應量的8-氨基辛酸；在20～30℃下攪拌反應；其中，所述催化劑三乙胺的摩爾量不少于3-O-乙酰熊果烷-28-酰氯的摩爾量；

反應結束后，再進行水洗，之后分液；

（3-3）將分液后所得有機相用足量的無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮而得3β-乙酰氧基-熊果烷-12-烯-28-酰（8’-氨基辛酸）粗品；

（3-4）將所述粗品用300～400目硅膠過柱分離，得呈白色粉末狀的3β-乙酰氧基-熊果烷-12-烯-28-酰（8’-氨基辛酸）純品；其中，過柱分離3β-乙酰氧基-熊果烷-12-烯-28-酰（8’-氨基辛酸）粗品時所用洗脫劑為二氯甲烷和甲醇的混合液，其體積比為，二氯甲烷∶甲醇＝50∶1；

其改進之處是，在步驟（3-4）之后還有對3β-乙酰氧基-熊果烷-12-烯-28-酰（8’-氨基辛酸）純品進一步水解的步驟，具體是：

（3-5）將步驟（3-4）所得純品用甲醇與四氫呋喃體積比為1：1的混合溶劑溶解，然后加入濃度為4mol/L的氫氧化鈉溶液來水解；水解完全后用鹽酸調節pH值為1-2，再用三氯甲烷提取，提取液用無水硫酸鈉干燥，再減壓濃縮，得熊果烷-12-烯-28-酰（8’-氨基辛酸）純品。

3.根據權利要求2所述熊果酸衍生物的制備方法，其特征是，步驟（1）所述的3-O-乙酰熊果酸，由如下方法制得：

將熊果酸與足量的吡啶混合，攪拌并升溫到100℃以讓熊果酸完全溶解在吡啶中；再滴加過量的乙酸酐，并保持在100℃狀態下讓所述熊果酸與乙酸酐反應；

反應結束后，將反應液傾入冰水混合液中，過濾，并用水反復洗至無吡啶味，烘干得白色粉末狀的3-O-乙酰熊果酸。

4.根據權利要求2或3所述熊果酸衍生物的制備方法，其特征是，步驟（2）所述3-O-乙酰熊果烷-28-酰氯中間體，由如下方法制得：

將3-O-乙酰熊果酸完全溶解于足量的二氯甲烷中，再加入過量的草酰氯，于室溫下攪拌，以使所述3-O-乙酰熊果酸與草酰氯反應；

反應結束后，除去二氯甲烷和多余草酰氯，得3-O-乙酰熊果烷-28-酰氯中間體粗品；

最后，或將3-O-乙酰熊果烷-28-酰氯中間體粗品提純以備用，或直接用所述粗品為原料去制備所述熊果酸衍生物。