[發(fā)明專利]丁酸氯維地平脂肪乳注射液及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310506855.7
• 申請日: 2013-10-25
• 公開（公告）號: CN103520104A
• 公開（公告）日: 2014-01-22
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 林金平;其他發(fā)明人請求不公開姓名
• 申請（專利權(quán)）人: 北京藍丹醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K31/4422;A61K47/24;A61P9/12
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種丁酸氯維地平藥物制劑，特別是涉及一種更穩(wěn)定的丁酸氯維地平脂肪乳注射液及其制備方法。

背景技術(shù)

氯維地平(Clevidipine)屬于二氫吡啶衍生物，是一種超短效的靜脈注射用鈣通道阻斷劑。氯維地平具有高度的血管及心肌選擇性，其起效快，作用消除也快，可遞增劑量精確地控制血壓。

丁酸氯維地平的化學名稱為(±)-4-(2’，3’-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸甲基(丁酰氧基甲基)酯，其分子式為C₂₁H₂₃Cl₂NO₆，分子量為456.3，結(jié)構(gòu)式如式(I)所示：

丁酸氯維地平不溶于水，需制成適合靜脈注射的液體乳劑。專利文獻CN102170786A報道丁酸氯維地平乳劑中中采用的輔料為精制大豆油、純化的蛋黃磷脂、甘油、水和用于調(diào)節(jié)pH的氫氧化鈉。

據(jù)報道，磷脂最早是由Uauquelin于1812年從人腦中發(fā)現(xiàn)，Golbley于1844年從蛋黃中分離出來，并于1850年按照希臘文Iekithos(蛋黃)命名為Lecithin(卵磷脂)。其主要成分是磷脂酰膽堿(PC)，純化的蛋黃磷脂中磷脂酰膽堿(PC)的含量可達98％以上，將純化蛋黃磷脂稱為磷脂酰膽堿(PC)。已上市的前列地爾注射液中采用的是純化的蛋黃磷脂，其磷脂酰膽堿的含量在98％以上。

也有文獻稱卵磷脂是一種混合物，主要成分是磷脂酰膽堿(PC)，含量占80％左右，其他成分為溶血磷脂酰膽堿(L-HPC)，磷脂酰肌醇(PI)，磷脂酰絲氨酸(PS)，磷脂酰乙醇胺(PE)。磷脂酰乙醇胺又稱腦磷脂，現(xiàn)有技術(shù)中可做抗氧劑使用。

丁酸氯維地平容易降解，其降解途徑如下：

丁酸氯維地平容易水解形成雜質(zhì)A，雜質(zhì)A結(jié)構(gòu)式如式(II)所示：

雜質(zhì)A可進一步脫羧形成雜質(zhì)B，雜質(zhì)B結(jié)構(gòu)如式(III)所示：

根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)CN102186351A中公開的數(shù)據(jù)，雜質(zhì)A的含量在0.3～1.2％，雜質(zhì)B的含量0.3～0.6％，因此需要制備一種更穩(wěn)定的丁酸氯維地平脂肪乳注射液，以克服上述的缺點。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述缺陷，提供一種更穩(wěn)定的丁酸氯維地平脂肪乳注射液及其制備方法。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

一種丁酸氯維地平脂肪乳注射液，含有丁酸氯維地平，注射用油，磷脂酰膽堿，磷脂酰乙醇胺，其中，丁酸氯維地平的重量份為1，注射用油的重量份為200～400，磷脂酰膽堿重量份為12～36，磷脂酰乙醇胺的重量份為1.6～4.8。磷脂酰乙醇胺的重量份優(yōu)選為2.4～4.0，更優(yōu)選3.0～4.0。

上述丁酸氯維地平脂肪乳注射液含有油酸，油酸的重量份為0.6～4.8，優(yōu)選1.2～2.4。

上述丁酸氯維地平脂肪乳注射液含有甘油，甘油重量份為40～50。

上述丁酸氯維地平脂肪乳注射液含有依地酸二鈉，依地酸二鈉重量份為0.1～0.2。

所述的油選自精制大豆油、花生油、紅花油、棉籽油、橄欖油、椰子油、麻油、魚油、中鏈甘油單酯、中鏈甘油雙酯、中鏈甘油三酯、油酸乙酯、乙酰化單甘油酯、丙二醇雙酯、亞油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯或其組合。優(yōu)選為大豆油與中鏈甘油三酯組合物，兩者重量比為1∶1，油的重量份為200。

所述的丁酸氯維地平脂肪乳注射液的制備方法，其包括以下步驟：

(1)油相的制備：向油中加入丁酸氯維地平，磷脂酰膽堿，磷脂酰乙醇胺，攪拌使其溶解，作為油相；

(2)初乳的制備：將步驟(1)油相加入水中，高速剪切分散，形成初乳；

(3)高壓勻化：步驟(2)初乳高壓勻化，得精乳；

(4)灌封，滅菌，即得。

所述的乳劑的制備方法，其中，包括以下步驟：

(1)油相的制備：分別向油中加入丁酸氯維地平，磷脂酰膽堿，磷脂酰乙醇胺，油酸，攪拌使其溶解，作為油相；

(2)初乳的制備：將步驟(1)油相加入含有甘油和依地酸二鈉的水中，高速剪切分散，形成初乳；

(3)高壓勻化：步驟(2)初乳高壓勻化，得精乳；

(4)灌封，滅菌，即得。

磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺加入方式也可以采用一定比例組成的混合物加入。