[發明專利]作為PI3K/mTOR抑制劑的三環類化合物，其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201310504853.4
• 申請日: 2013-10-23
• 公開（公告）號: CN104557955A
• 公開（公告）日: 2015-04-29
• 發明（設計）人: 程建軍;秦繼紅
• 申請（專利權）人: 上海匯倫生命科技有限公司
• 主分類號: C07D491/056
• 分類號: C07D491/056;A61K31/5377;A61P35/00;A61P35/04;A61P35/02
• 代理公司: 上海天翔知識產權代理有限公司 31224
• 代理人: 呂伴

技術領域

本發明涉及一種作為PI3K/mTOR抑制劑的三環類化合物，其制備方法，含有它們作為活性成分的藥物組合物，以及它們作為藥物用以治療與PI3K/mTOR相關的疾病，特別是PI3K/mTOR相關的癌癥的用途。

背景技術

惡性腫瘤是威脅全球人類健康和生命的疾病。現代研究表明，在腫瘤發生發展過程中，PI3K（phosphatidylinositol3-kinase）-Akt（PKB，protein kinase B）-mTOR（mammalian target of rapamycin）信號通路控制著眾多的細胞生物學過程，包括腫瘤細胞凋亡、轉錄、翻譯、代謝、血管新生以及細胞周期的調控。該信號通路的活化會擾亂細胞的生長和存活，導致腫瘤細胞增殖加快、惡性轉移以及產生常見的藥物抗性。阻斷PI3K-Akt-mTOR信號通路能抑制腫瘤細胞生長甚至促進腫瘤細胞凋亡，因此這條通路是新型抗腫瘤藥物研發的重要靶點（Nature Reviews Drug Discovery2009,8,627-644.）。

在PI3K-Akt-mTOR信號通路中，PI3K、Akt、mTOR均被研究證實可以作為抗腫瘤的靶點（Expert Opin.Ther.Targets2012,16(1),121-130.）。PI3K是一種胞內磷脂酰肌醇激酶，可催化磷脂酰肌醇的3-羥基磷酸化而介導下游信號通路的活化。PI3K可分為I型、II型和III型，而研究最廣泛的是能被細胞表面受體所激活的I型PI3K。I型PI3K主要包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ四種亞型，其中PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ屬于IA型激酶，從受體型酪氨酸激酶（RTK）、G-蛋白偶聯受體等傳遞信號；PI3Kγ為IB型激酶，僅從G-蛋白偶聯受體（GPCR）傳遞信號。研究表明，I型PI3K在多種人類腫瘤中過表達、活化或突變，與癌癥的發生、發展密切相關（Science2004,304,554.）。

在PI3K-Akt-mTOR信號通路中，mTOR作為PI3K的下游信號分子，是Akt的重要底物之一。mTOR是絲/蘇氨酸激酶，抑制該信號分子已被證實可產生抑制腫瘤細胞增殖的作用。作用于mTOR的一些雷帕霉素類似物已經作為藥物上市，因此mTOR也被確認是治療腫瘤的靶點(Cancer Letters2012，319，1-7)。

目前，PI3K抑制劑、mTOR抑制劑、PI3K/mTOR雙重抑制劑均已被證實可以抑制腫瘤生長，幾十個化合物已經進入臨床研究。本發明將提供具有新的結構類型的PI3K和/或mTOR抑制劑類化合物，這些化合物具有治療PI3K/mTOR相關疾病的潛力。

發明內容

本發明所要解決的技術問題之一是提供一種作為PI3K/mTOR抑制劑的三環類化合物。

本發明所要解決的技術問題之二是提供作為PI3K/mTOR抑制劑的三環類化合物的制備方法。

本發明所要解決的技術問題之三是提供含有作為PI3K/mTOR抑制劑的三環類化合物的藥物組合物。

本發明所要解決的技術問題之四是提供含有作為PI3K/mTOR抑制劑的三環類化合物的藥物組合物的應用。

作為本發明第一方面的三環類化合物，為具有以下通式（I）的化合物：

其中，

Ar選自芳基或雜芳基，且可被1至4個任選自氨基、胺基、酰胺基、磺酰胺基、烷基脲基、芳基脲基、雜芳基脲基、鹵素、烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、氰基、羧基、酯基、胺甲酰基、硝基、雜環基的取代基所取代；

X、Y、Z分別獨立選自O、CR²R³、NR⁴；Q選自O、CR²R³、NR⁴或不存在；

R¹為C₁至C₆烷基；n選自0-4的整數；當n≥2時，可由兩個R¹與嗎啉環組合為并環、橋環或螺環；R²、R³選自氫、C₁至C₆烷基；R⁴選自氫、C₁至C₆烷基、C₃至C₇環烷基、雜環基、酰基、磺酰基；所述烷基、環烷基、雜環基、酰基、磺酰基均可被鹵素、羥基、氨基、氰基、酯基、酰胺基、磺酰胺基所取代。