[發(fā)明專利]作為PI3K/mTOR抑制劑的三環(huán)類化合物，其制備方法和用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310504853.4
• 申請日: 2013-10-23
• 公開（公告）號: CN104557955A
• 公開（公告）日: 2015-04-29
• 發(fā)明（設計）人: 程建軍;秦繼紅
• 申請（專利權）人: 上海匯倫生命科技有限公司
• 主分類號: C07D491/056
• 分類號: C07D491/056;A61K31/5377;A61P35/00;A61P35/04;A61P35/02
• 代理公司: 上海天翔知識產(chǎn)權代理有限公司 31224
• 代理人: 呂伴

1.一種作為PI3K/mTOR抑制劑的三環(huán)類化合物，其特征在于，為具有以下通式（I）的化合物：

其中，

Ar選自芳基或雜芳基，且可被1至4個任選自氨基、胺基、酰胺基、磺酰胺基、烷基脲基、芳基脲基、雜芳基脲基、鹵素、烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、氰基、羧基、酯基、胺甲?；?、硝基、雜環(huán)基的取代基所取代；

X、Y、Z分別獨立選自O、CR²R³、NR⁴；Q選自O、CR²R³、NR⁴或不存在；

R¹為C₁至C₆烷基；n選自0-4的整數(shù)；當n≥2時，可由兩個R¹與嗎啉環(huán)組合為并環(huán)、橋環(huán)或螺環(huán)；R²，R³選自氫，C₁至C₆烷基；R⁴選自氫、C₁至C₆烷基、C₃至C₇環(huán)烷基、雜環(huán)基、?；?、磺?；凰鐾榛?、環(huán)烷基、雜環(huán)基、酰基、磺?；杀畸u素、羥基、氨基、氰基、酯基、酰胺基、磺酰胺基所取代。

2.如權利要求1所述的作為PI3K/mTOR抑制劑的三環(huán)類化合物，其特征在于，通式（I）中Ar為下面結構式（a）～（e）化合物單體中的任意一種：

其中，R⁵為氫，烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基；R⁶為鹵素、烷基、烷氧基、胺基。

3.如權利要求1所述的作為PI3K/mTOR抑制劑的三環(huán)類化合物，其特征在于，通式（I）中X、Y均為O；Z為CH₂；Q為CH₂或不存在。

4.如權利要求1所述的作為PI3K/mTOR抑制劑的三環(huán)類化合物，其特征在于，本發(fā)明的一些實施例中，通式（I）中為下面結構式（f）～（m）化合物單體中的任意一種：

5.如權利要求4所述的作為PI3K/mTOR抑制劑的三環(huán)類化合物，其特征在于，當所述結構式（f）～（m）化合物單體中含手性碳原子時，為任意構型的光學純的化合物單體或?qū)τ钞悩嬻w和非對映異構體的混合物。

6.如權利要求1所述的作為PI3K/mTOR抑制劑的三環(huán)類化合物，其特征在于，通式（I）化合物，是以下化合物的（I-1）至（I-12）中的任意一種：

7.如權利要求1所述的作為PI3K/mTOR抑制劑的三環(huán)類化合物，其特征在于，所述的通式（I）化合物為對映異構體、非對映異構體、構象異構體中的任意一種或任意兩者或三者的混合物。

8.如權利要求1所述的作為PI3K/mTOR抑制劑的三環(huán)類化合物，其特征在于，所述通式（I）化合物為藥學可接受的衍生物。

9.如權利要求1所述的作為PI3K/mTOR抑制劑的三環(huán)類化合物，其特征在于，所述通式（I）化合物以藥學上可接受的鹽的形式存在。

10.如權利要求1所述的作為PI3K/mTOR抑制劑的三環(huán)類化合物，其特征在于，所述通式（I）化合物以藥學上可接受的鹽的形式包括通式（I）化合物與酸所成的鹽或酸性質(zhì)子被金屬離子所取代的鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽。

11.如權利要求1所述的作為PI3K/mTOR抑制劑的三環(huán)類化合物，其特征在于，所述通式（I）化合物與酸所成的鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、三氟甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽或蘋果酸鹽。

12.權利要求1所述的作為PI3K/mTOR抑制劑的三環(huán)類化合物的制備方法，其特征在于，具體步驟是：雙環(huán)鄰氨基芳基甲酸類化合物A與尿素共熱熔融，得三環(huán)類中間體B，該中間體在三氯氧磷的作用下轉(zhuǎn)化為雙氯代中間體C，以嗎啉類化合物進行親核取代，得中間體D，再與芳基化合物進行偶聯(lián)或親核取代反應，即可得到通式（I）化合物；具體反應式如下：