[發明專利]3-呋喃基二苯并二氮卓-1-酮類系列衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201310500656.5
• 申請日: 2013-10-23
• 公開（公告）號: CN103601721A
• 公開（公告）日: 2014-02-26
• 發明（設計）人: 汪芳明;鮑丹;王明;尹卿煥;陳立莊;韓光范
• 申請（專利權）人: 江蘇科技大學
• 主分類號: C07D405/04
• 分類號: C07D405/04;A61K31/5513;A61P31/04
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 樓高潮

技術領域

本發明屬于藥物中間體有機合成領域，涉及一種合成3-(2-呋喃基)-2,3,4,5,10,11-六氫-1H-二苯并[b,e][1,4]二氮卓-1-酮系列衍生物及其合成方法和其單晶的制備。

背景技術

1,5-苯并二氮卓衍生物是一類重要的有機含氮雜環化合物，同時也是一類重要的藥物中間體，具有很多良好的生物活性，具有抗神經過敏、安眠、鎮靜、消炎等特性。如：氯氮平和奧氮平均是抗精神病癥的藥物。因此，對于研究它的合成、結構以及生物活性之間的關系，一直是這類化合物研究的熱點領域。

目前，1,5-苯并二氮卓衍生物的典型合成策略主要是通過鄰苯二胺和α，β-不飽和羰基化合物或β-鹵代酮或酮類化合物間的縮合/環化來實現的，多項研究均集中在如何采用不同的催化劑體系來提高反應的原子經濟性。2009年，易文斌等（Fluorine?Chem.，2009,130,1054）提出了一種全新的合成1,5-苯并二氮雜卓衍生物的方法，即使用了全氟辛基磺酸鉀及全氟辛烷的氟水溶膠體系，于室溫的條件下制備得到l,5-苯并二氮雜卓衍生物；2010年，鄒建平等（Tetrahedron?Lett.，2010,51,471）報道了在無溶劑的條件下，采用Ga(OTf)₃作為催化劑，采用微波輻射法催化鄰苯二胺和炔醇的縮合反應；2012年，劉運奎等（CN201210094478）公開了以鄰苯二胺和炔烴類化合物經分子間的胺化/環化串聯反應過程制備1,5-苯并二氮卓衍生物。

發明內容

解決的技術問題：提供一種3-呋喃基二苯并二氮卓-1-酮類系列衍生物及其制備方法和應用，合成反應條件溫和、工藝路線短、反應成本低、催化劑價格低廉，進一步明確有關分子的空間結構，并測定了其抑菌活性，從而為在藥學和生物學領域的應用提供結構特征方面的證明。

技術方案：3-呋喃基二苯并二氮卓-1-酮類系列衍生物，具有下列通式結構：

其中：

R：是4-Cl、2-Cl、4-N、2-N、α-C₆H₅、3,4-(OCH₃)₂、4-OCH₃中的任意一種。

3-呋喃基二苯并二氮卓-1-酮類系列衍生物的制備方法，制備步驟為：以5-(2-呋喃基)-1,3-環己二酮與鄰苯二胺按照摩爾比1:1～1:1.5為原料，在有機溶劑中加熱回流反應，且用分水器分離反應過程中產生的水，反應后所得產物冷卻至室溫下過濾，所得固體用體積濃度為50%-95%的乙醇重結晶即可得到橙黃色中間體烯胺化合物，所述有機溶劑為無水甲苯或苯的一種，合成路線如下：

將所得中間體烯胺化合物溶于溶劑中，在催化劑作用下，與芳香醛按照摩爾比1:1～1:1.5進行關環反應，經柱層析得到3-呋喃基二苯并二氮卓-1-酮類系列衍生物；所述溶劑為乙醇，甲醇，乙酸乙酯中的一種；所述催化劑為醋酸，硫酸，鹽酸中的一種；反應后柱層析的分離條件為：石油醚/乙酸乙酯=1:2～2:1（V/V），所述芳香醛為4-氯苯甲醛、2-氯苯甲醛、4-吡啶甲醛、2-吡啶甲醛、1-萘甲醛、3,4-二甲氧基苯甲醛或4-甲氧基苯甲醛；合成路線如下：

3-呋喃基二苯并二氮卓-1-酮類系列衍生物單晶的制備方法，制備步驟為：取3-呋喃基二苯并二氮卓-1-酮類系列衍生物中的任意一種，用乙醇或乙酸乙酯將其溶解，置于室溫下進行揮發1～3周。

3-(2-呋喃基)-11-(3,4-二甲氧基苯基)-2,3,4,5,10,11-六氫-1H-二苯并[b,e][1,4]二氮卓-1-酮在制備抑菌藥物中的應用。

所述菌種為金黃色葡萄球菌和大腸桿菌其中的一種。

有益效果：本發明提供的合成反應條件溫和、工藝路線短、反應成本低、催化劑價格低廉，且該化合物具備抑菌活性。

附圖說明

圖1是實施例2（3a）晶體結構示意圖；

圖2是實施例7（3b）晶體結構示意圖；

圖3是實施例8（3g）晶體結構示意圖。

具體實施方式

下面結合實施實例詳細說明本發明的技術方案，并不意味著對本發明的限制。

以下所有試劑皆為市售，所有溶劑皆購自國藥集團，而4-氯苯甲醛、2-氯苯甲醛、4-吡啶甲醛、2-吡啶甲醛、α-萘甲醛、3,4-二甲氧基苯甲醛和4-甲氧基苯甲醛則購自上海阿拉丁試劑有限公司。