[發明專利](S)-4-芐基-3-丙酰基-2-惡唑烷酮的制備方法

有效

• 申請號: 201310499249.7
• 申請日: 2013-10-22
• 公開（公告）號: CN103601695A
• 公開（公告）日: 2014-02-26
• 發明（設計）人: 謝應波;張慶;張華;羅桂云
• 申請（專利權）人: 上海泰坦科技股份有限公司
• 主分類號: C07D263/26
• 分類號: C07D263/26
• 代理公司: 上海伯瑞杰知識產權代理有限公司 31227
• 代理人: 吳瑾瑜

技術領域

本發明屬于有機合成和醫藥化學領域，具體為一種藥物中間體的合成方法。?

背景技術

近年來,在世界范圍內抗生素的廣泛應用甚至濫用使細菌的耐藥性問題日益嚴重,已發展成為一個全球性的健康問題。特別是對多種藥物具有耐藥性的革蘭陽性菌,在醫院和社會環境內引起了大量疾病和死亡。革蘭陽性菌中,耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)是醫院和社會中引發感染的主要因素,還有耐萬古霉素腸球菌(VRE)、鏈球菌等,使細菌對萬古霉素和青霉素的耐藥性更加嚴重。因此,治療革蘭陽性菌引起的感染是臨床面臨的一個重大挑戰。為對抗迅速增長的耐藥菌,世界上許多制藥公司都在積極開發新的抗菌藥。以利奈唑胺為代表的惡唑烷酮類化合物是新一代全合成的抗菌藥物,對由大多數革蘭陽性菌引起的感染具有較好的治療作用。該類藥物具有全新的結構和獨特的作用機制,因而日益受到醫藥界的廣泛關注。?

(S)-4-芐基-3-丙酰基-2-惡唑烷酮，CAS號為101711-78-8，結構如式（I）所示，是一種中間體化合物，可以作為合成惡唑烷酮類藥物的醫藥中間體，同時可以將手性中帶入到藥物分子中，對增強藥效具有重要意義。?

發明內容

本發明旨在提供(S)-4-芐基-3-丙酰基-2-惡唑烷酮的制備方法。該化合物為醫藥中間體，可用于合成惡唑烷酮類藥物。?

(S)-4-芐基-3-丙酰基-2-惡唑烷酮的制備方法包括以下步驟：?

（1）將化合物A1的2-氨基苯丙酸溶解在有機溶劑I中，攪拌和隔絕氧氣的條件下，加入羧基還原劑，30～70℃下反應3-8小時，加入冰水停止反應，過濾取液體，去除溶劑后，重結晶得到化合物A2，用甲醇、乙醇或丙醇重結晶得到化合物A2；?

優選的，化合物A1與羧基還原劑的摩爾比為1：1-1：1.5；所述的羧基還原劑為四氫鋁鋰；有機溶劑I為四氫呋喃、乙醚或乙二醇二甲醚；化合物A1與有機溶劑I的用量比為0.5～0.85mol：1L。?

（2）將化合物A2與有機溶劑II混合，加入碳酸二乙酯，微波加熱，60～120℃下反應1～5小時；過濾反應液，取液體，去除溶劑并經過色譜柱洗脫得到化合物A3；優選用體積比為1：4-1：6的乙酸乙酯和石油醚混合物洗脫。?

優選的，化合物A2與碳酸二乙酯的摩爾比為1：1～1：1.5；有機溶劑II為乙酸乙酯、乙酸甲酯、二甲基亞砜或二甲基甲酰胺；化合物A2與有機溶劑II的用量比為0.75～1mol：1L。?

（3）式A3化合物與有機溶劑III在-10～0℃下混合，隔絕氧氣的條件下，加入強堿反應20～60分鐘；-10～0℃下滴加丙酰氯，滴加完畢后溫度升至15～50℃反應3～8小時；過濾取液體，并去除溶劑，用甲醇、乙醇或丙醇重結晶后得到(S)-4-芐基-3-丙酰基-2-惡唑烷酮；?

優選的，化合物A3與強堿、丙酰氯的摩爾比為1：1～1.5：1～1.5；強堿優選為氫化鈉；化合物A3與有機溶劑III的用量比為0.5～0.85mol：1L。?

本發明以氨基酸為原料，將羧基還原得到氨基苯丙醇，再經環化和加成反應，得到手性中間體分子(S)-4-芐基-3-丙酰基-2-惡唑烷酮。本發明的制備方法和工藝具有以下優點：?

（1）合成方法設計科學，執行路線簡潔可靠，適合工業化。?

（2）在反應的關鍵步驟，采用微波合成方法，收率高，所需溶劑少，符合綠色化學的發展趨勢。?

（3）整個過程收率高，每一步基本都在90%以上，總收率均在70%以上。?

附圖說明

圖1為(S)-4-芐基-3-丙酰基-2-惡唑烷酮的核磁譜圖。?

具體實施例方式

實施例1?

制備過程如上式，分為三個步驟。?

第一步：?

在溫度保持在0℃條件下，將化合物A1（12.0克，0.073mol，1.0eq）溶解至100ml四氫呋喃中，在攪拌并氮氣保護條件下，向此溶液中分批加入四氫鋁鋰（3.0克，0.080mol,，1.1eq），加完后，將反應溫度升至50℃，并持續反應5小時。將反應用冰水猝滅，過濾去除固體，旋干溶劑，殘留物經甲醇重結晶達到白色固體化合物A2（10.7克，0.071mol，97.3%）。?

此步驟中，反應溫度范圍可調為30℃～70℃，反應時間可調為3小時～8小時，溶劑四氫呋喃可以用乙醚或乙二醇二甲醚代替。?

第二步：?