[發明專利]藥物制劑：8-[{1-(3,5-雙-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1,7-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮的鹽及用其治療的方法

有效

• 申請號: 201310495198.0
• 申請日: 2007-04-04
• 公開（公告）號: CN103751186A
• 公開（公告）日: 2014-04-30
• 發明（設計）人: 邱知輝;L.瑞德曼
• 申請（專利權）人: 歐科生醫股份有限公司
• 主分類號: A61K31/438
• 分類號: A61K31/438;A61P1/08;A61K45/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 林毅斌;李炳愛

本申請是以下申請的分案申請：申請日：2007年4月4日；申請號：200780020640.7；發明名稱：“藥物制劑：8-[{1-(3，5-雙-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮的鹽及用其治療的方法”。?

發明領域

本申請一般涉及包含8-[{1-(3，5-雙-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮的鹽的藥學上有用的制劑及用其治療的方法。?

發明背景?

命名為(按照Bielstein命名原則)8-[{1-(3，5-雙-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮的二氮雜螺癸-2-酮，例如(5S，8S)-8-[{(1R)-1-(3，5-雙-三氟甲基)苯基]-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(式I的化合物)的制備在2006年5月23日出版的公布的美國專利申請No.7,049,320(’320專利)中公開，該專利全部通過引用結合到本文中。?

’320專利中所公開的化合物被歸類為速激肽化合物，是神經肽神經激肽-1受體拮抗劑(“NK-1”受體拮抗劑)。“NK-1”受體拮抗劑已顯示出是有用的治療藥物。例如，美國專利No.5,760,018(1998)描述了用于治療疼痛、炎癥、偏頭痛和嘔吐(嘔吐)的某些“NK-1”受體拮抗劑，?而美國專利No.5,620,989(1997)、WO95／19344(1995)、WO94／13639(1994)和WO94／10165(1994)各自描述了用于治療疼痛、傷害和炎癥的治療的另外的“NK-1”受體拮抗劑。其他NK₁受體拮抗劑在Wu等，?Tetrahedron56，3043-3051(2000)；Rombouts等，Tetrahedron?Letters42，7397-7399(2001)；及Rogiers等，Tetrahedron57，8971-8981(2001)中有描述。在上述’320專利中所公開的許多化合物中有幾種新的二氮雜螺癸-2-酮，這些化合物包括式I化合物，據信可用于與化學療法治療相關的惡心和嘔吐(化學療法引起的惡心和嘔吐，CINE)的治療。嘔吐是化學療法中的一個問題。化療藥物例如順鉑、碳鉑和替莫唑胺與急性的和延遲發作的惡心和嘔吐相關。對給藥者而言具有止吐劑的化療藥物是已知的，例如，如美國專利no.5,939,098中所描述的，該專利描述了替莫唑胺和ondansetron共給藥，然而該療法對防止延遲發作的惡心和嘔吐無效。?

被認為具有治療活性的化合物必須以適用于向對該化合物的治療性質有需要的患者給藥的制劑提供。一般而言，由于易于給藥、可忽略的給藥程序的侵略性及方便提供各種分散劑量大小的藥物，優選適用于口服給藥的劑型。一般優選提供固體口服劑型，該劑型通過胃腸道向接受者給予治療藥物。?

目的

鑒于前述原因，所期望的是含式I化合物鹽的可口服給藥的固體劑型。所期望的也是提供該治療藥物的治療有效血清水平及對在其操作和貯藏的環境條件下降解穩定的劑型。?

發明概述

本發明提供這些和其他目的，它一方面提供包含與一種或多種賦形劑，并且任選一種或多種5HT-3受體拮抗劑，及任選皮質類固醇混合的式I化合物的結晶態鹽酸鹽的顆粒狀藥物制劑。當采用時，5HT-3?受體拮抗劑優選選自Zofran(昂丹司瓊)、Kytril(格拉司瓊)、Aloxi(帕洛諾司瓊)、Anzemet(多拉司瓊)、Navoban(托烷司瓊)，及在采用時，皮質類固醇優選選自地塞米松。在某些優選的實施方案中，顆粒組合物包含(5S，8S)-8-[{(1R)-1-(3，5-雙-三氟甲基)苯基]-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮的結晶態鹽酸鹽一水合物、乳糖一水合物、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、預膠化淀粉和硬脂酸鎂。在某些實施方案中，顆粒組合物包含在明膠膠囊中。?