[發明專利]二丙酸咪唑苯脲獸用長效制劑的制備方法有效

申請號：	201310492082.1	申請日：	2013-10-21
公開（公告）號：	CN103520119A	公開（公告）日：	2014-01-22
發明（設計）人：	王海挺	申請（專利權）人：	齊魯動物保健品有限公司
主分類號：	A61K9/16	分類號：	A61K9/16;A61K31/4178;A61K47/34;A61P33/02
代理公司：	濟南金迪知識產權代理有限公司 37219	代理人：	朱家富
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摘要：
搜索關鍵詞：	丙酸咪唑苯脲獸用長效制劑制備方法
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【說明書】：

技術領域

本發明涉及一種二丙酸咪唑苯脲獸用長效制劑的制備方法，特別涉及一種牛巴貝斯蟲病用二丙酸咪唑苯脲長效制劑的制備方法，屬于獸用藥物制備技術領域。

背景技術

牛巴貝斯蟲病(舊稱牛焦蟲病)是由巴貝斯蟲屬的原蟲寄生于牛的血細胞和網狀內皮系統引起的寄生蟲病，是由蜱傳播的血液性原蟲病，該病病程急、發病率死亡率高，是世界各國公認的危害養牛業最嚴重的寄生蟲病之一。本病在我國多個地區均有流行，造成較大的經濟損失。在目前尚無可供大面積應用的安全有效的疫苗的情況下，對本病進行藥物治療及預防就顯得尤為重要。但是目前使用的治療巴貝斯蟲病的藥物有效期預防均較短，不能是牛安全渡過4個月的易感季節，因此具有長效作用的緩釋制劑的發明就顯得尤為重要。

二丙酸咪唑苯脲是均二苯基脲的衍生物—咪唑苯脲的二丙酸鹽，是一種動物專用的新型抗原蟲的化學藥物。臨床上常通過肌肉或皮下注射，用以治療和預防各種巴貝西蟲病、梨形蟲病、錐蟲病、附紅體細胞病、邊緣蟲病及泰勒蟲病等。注射后能夠迅速吸收并于1小時后即可達到血藥峰濃度。本品作為獸用專用藥，具有用量小，使用方便，療程短，耐藥性低等特點，但牛巴貝斯蟲病為季節性傳染病，因此一次給藥藥效時間無法徹底達到長時間防疫的作用，采用多次給藥大大增加了人工成本。

微球是指藥物溶解或者分散在高分子材料基質中形成的微小球狀實體，常見粒徑一般在1～500μm之間，屬于基質型骨架微粒，由于其對特定器官和組織的靶向性及微粒中藥物釋放的緩釋型，已經成為近年來新型釋藥系統研究的熱點之一。微球的制備工藝主要有復乳法、溶劑揮發法、相分離法、噴霧干燥法沉淀析出法和凝聚法等，其中復乳法是最為常用的制備方法。其制備工藝過程為：將藥物的水溶液加入到聚合物的有機溶劑中，超聲或高速攪拌后制成初乳，將初乳轉移到另一含乳化劑的水相中制成復乳，不斷攪拌揮發有機溶劑，使高分子材料固化，收集、洗滌、冷凍干燥后得到微球。此法制備工藝較簡單，初乳乳滴的粒徑易控制，因此藥物在微球中較易分散均勻，包封率較高，釋藥理想。

如中國專利文獻CN102793688A（申請號201110149039.6）公開了一種乳酸酶納米微囊的制備方法，所述的制備方法為復乳法，系將乳糖酶水溶加入含聚乳酸的表面活性劑水分散液中，經超聲分散制成初乳液；初乳液加入含聚乙烯醇經乳化劑吐溫80的水分散液，經分散乳化制得復乳液；在復乳液中加入羥丙基纖維素鈦酸酯(HP55)的乙醇丙酮溶液，常溫常壓攪拌使溶劑揮發，HP55在納米微囊表面沉積，經高速離心、水洗、凍干，即為乳糖酶納米微囊。

但目前尚未有二丙酸咪唑苯脲采用復乳法制得長效制劑的文獻報道。

發明內容

本發明針對現有技術的不足，提供一種二丙酸咪唑苯脲獸用長效制劑的制備方法。

本發明技術方案如下：

一種二丙酸咪唑苯脲獸用長效制劑的制備方法，步驟如下：

（1）將二丙酸咪唑苯脲溶解于注射用水中，二丙酸咪唑苯脲與注射用水的質量比為1:（3～4），混合均勻，制得內水相；

（2）將聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）溶解于有機溶劑中，聚乳酸-羥基乙酸共聚物的單體聚乳酸：羥基乙酸的摩爾比為（7～8）:（2～3），聚乳酸-羥基乙酸共聚物與有機溶劑的質量體積比為8～20%，單位為g/ml，混合均勻，制得有機相；

（3）將步驟（1）制得的內水相按體積比1:（0.5～1）的比例加入到步驟（2）制得的有機相中，混合均勻，乳化后制得初乳；

（4）將步驟（3）制得的初乳加入到聚乙烯醇（PVA）質量濃度為1～4%的氯化鈉溶液中，初乳與聚乙烯醇的體積比為1:（5～15），二次乳化制得復乳；

（5）將步驟（4）制得的復乳加入到氯化鈉溶液中，去除有機溶劑，離心收集微球，經注射用水洗滌，真空冷凍干燥后，制得二丙酸咪唑苯脲獸用長效制劑。

根據本發明優選的，所述步驟（2）中單體聚乳酸：羥基乙酸的摩爾比為3:1。

根據本發明優選的，所述步驟（2）和步驟（5）中的有機溶劑選自二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯之一或二者以上任意比的混合溶液；