[發明專利]一種長效緩釋微丸及其制備方法

無效

• 申請號: 201310488100.9
• 申請日: 2013-10-17
• 公開（公告）號: CN103565751A
• 公開（公告）日: 2014-02-12
• 發明（設計）人: 劉鋒;周偉杰;賴樹挺
• 申請（專利權）人: 廣州帝奇醫藥技術有限公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K9/22;A61K9/52;A61K31/495;A61P9/10
• 代理公司: 廣州嘉權專利商標事務所有限公司 44205
• 代理人: 鄭瑩

技術領域

本發明涉及一種緩釋制劑，特別涉及一種緩釋時間長達24小時的長效鹽酸曲美他嗪緩釋微丸。本發明還涉及該制劑的制備方法。

背景技術

鹽酸曲美他嗪（Trimetazidine?Dihydrochloride，TMZ）作為新一類有效預防和治療心絞痛藥物，已在多個國家及地區得到廣泛的應用，對心絞痛方面的治療具有良好的效果。鹽酸曲美他嗪普通片劑于2000年進入我國，現該產品已被列入國家基本藥物目錄。

鹽酸曲美他嗪是1～（2,3,4?～三甲苯基）哌嗪二鹽酸鹽，分子量為339.3，分子式為C₁₄H₂₂N₂O_3·2HCl?，極易溶于水。鹽酸曲美他嗪在體內的吸收速率快，半衰期約為6h，因此在服藥后的短時間內血漿濃度達到頂峰，而在下次服藥前，特別是在清晨局部缺血最嚴重的時候，血藥濃度很低。

鹽酸曲美他嗪普通片劑，規格為20mg/片，為提供足夠的血藥濃度，保證良好的治療效果，患者每天需服藥3次。鹽酸曲美他嗪緩釋片，規格為35mg/片，患者需要每天服藥2次，比普通片每天減少服藥一次，依從性較高。然而，心絞痛類疾病患者多為中老年人，這些病人多有健忘的特性，服藥次數多容易導致忙碌的病人忘記按時服藥。緩釋制劑可提供均恒的血藥濃度，不僅提高了用藥的安全性、有效性和患者的依從性，還控制了血藥濃度和降低了服藥次數。因此，鹽酸曲美他嗪緩釋的開發日益受到人們的關注，也越來越受到人們的歡迎。

2010年施維雅（天津）制藥有限公司在國內正式上市銷售鹽酸曲美他嗪緩釋片，英文名稱Trimetazidine?Dihydrochloride?Modified?Release?Tablets，活性成分為鹽酸曲美他嗪，規格35mg/片，商品名萬爽力，每天服藥2次。

CN1124140A公開了口服延緩釋放的曲美他嗪藥物組合物通過貯存庫系統來保證曲美他嗪的控制釋放，其使用的系統選自乙基纖維素、聚甲基丙烯酸聚合物的水不溶性聚合物及乙酰基檸檬酸三丁酯三者混合物所形成的膜，再選擇濕法制粒的方法對膜包裹著藥片或藥丸小顆粒進行造粒。該組合物制備工藝是采用球化技術制備空白丸芯，再對空白丸芯進行噴含藥溶液，采用此方法上藥易造成藥物析晶，含藥量低。

CN102133195A?公開了鹽酸曲美他嗪的緩釋微丸及其制備方法，鹽酸曲美他嗪含量為4.65%～51.62%。鹽酸曲美他嗪通過空白丸芯上藥，再用乙基纖維素或丙烯酸樹脂進行緩釋包衣，使用選自癸二酸二丁酯、甘油三酯或檸檬酸三乙酯的增塑劑，制得鹽酸曲美他嗪緩釋微丸。該發明專利制備空白丸芯制備工藝時間長且工藝繁瑣，使用噴液上藥的形式制備含藥丸芯，同樣易造成藥物析晶，致使含藥丸芯中鹽酸曲美他嗪含藥量不足。

CN1994280A公開了日服2次，劑量為20～40mg的曲美他嗪緩釋微丸及其制備方法，闡述了含藥丸芯控制藥物釋放的緩釋包衣層重量比為20:1～5:1，緩釋包衣材料為Kollicoat?SR?30D,?含藥丸芯中曲美他嗪的含量為10%～60%。其制備方法主要為采用擠出-滾圓法制備含藥丸芯，再使用流化床進行緩釋包衣。該發明專利的微丸中含有速釋和緩釋兩種微丸，速釋微丸與緩釋微丸由于包裹材料和包裹厚度不一致，因此它們存在堆密度和體積大小上的差異，這必然導致微丸的藥物含藥量不同，影響治療效果的穩定性。

這些緩釋制劑在一定程度上方便了患者使用，但是由于胃排空及人體的正常新陳代謝，口服緩釋制劑服用后在體內停留的時間一般小于10h，這也導致了現有的口服緩釋制劑至少需要每天服用兩次，以保證足夠的血藥濃度。

發明內容

本發明的目的在于提供一種長效緩釋曲美他嗪緩釋微丸及其制備方法。

本發明所采取的技術方案是：

一種長效鹽酸曲美他嗪緩釋微丸，由內而外依次為含藥丸芯和緩釋包衣層，含藥丸芯和緩釋包衣層之間設有可選的隔離包衣層，隔離包衣層的質量為含藥丸芯的0～15%，緩釋包衣層的質量為含藥丸芯的5～30%，緩釋包衣層中含有胃腸道粘附劑。優選的，隔離包衣層的質量為含藥丸芯的0～10%，緩釋包衣層的質量為含藥丸芯的5～25%；更佳的隔離包衣層的質量為含藥丸芯的0～10%，緩釋包衣層的質量為含藥丸芯的10～20%。

進一步的，上述鹽酸曲美他嗪緩釋微丸中，含藥丸芯的組成如下：

鹽酸曲美他嗪???????8%～35%

粘合劑?????????????0.1%～10%

助流劑?????????????0.1%～6%