[發明專利]一種左旋吡喹酮的制備方法

有效

• 申請號: 201310487924.4
• 申請日: 2013-10-17
• 公開（公告）號: CN104557911A
• 公開（公告）日: 2015-04-29
• 發明（設計）人: 錢明心
• 申請（專利權）人: 蘇州同力生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;C07D217/16
• 代理公司: 蘇州創元專利商標事務所有限公司 32103
• 代理人: 孫仿衛;汪青

技術領域

本發明涉及一種左旋吡喹酮((R)-praziquantel）的制備方法。

背景技術

吡喹酮是人工合成的吡嗪異喹啉衍生物，又名環吡喹酮，白色或類白色結晶粉末，味苦，是世界公認的高效廣譜抗寄生蟲藥物，廣泛用于治療日本血吸蟲、埃及血吸蟲、曼氏血吸蟲、華支睪吸蟲病、肺吸蟲病、孟氏裂頭蚴、姜片蟲、包蟲、絳蟲和囊蟲等疾病。它具有抗蟲譜廣、療效高、毒性低、療程短及使用方便等優點。除用于人體外，它也廣泛用于動物、家禽等的抗寄生蟲治療。吡喹酮的問世是寄生蟲病化療史上的一項重大突破，吡喹酮目前是市場上治療多種寄生蟲病的首選藥物。

吡喹酮是由左旋和右旋吡喹酮共同組成的外消旋化合物，科研人員從合成吡喹酮中拆分獲得左旋吡喹酮和右旋吡喹酮光學異構體，并通過臨床前和初期臨床試驗發現：左旋吡喹酮是吡喹酮的有效殺蟲成分，而右旋吡喹酮是無效甚至有害成分；相同劑量下，左旋吡喹酮臨床療效比吡喹酮更好，右旋吡喹酮則幾乎無療效，味苦，而且是藥物副作用的主要產生來源。對心臟的毒性左旋體比右旋體低，因此開發左旋吡喹酮代替吡喹酮，將具有療效更高，毒副作用更少,醫學依從性更好的臨床應用價值。盡管世界衛生組織期望用左旋吡喹酮取代吡喹酮，但多年來左旋吡喹酮化學合成收率低的工藝難題一直懸而未解。

吡喹酮于1975年由Seubere等人首先合成，德國Merck和Bayer兩藥廠成功開發出該種藥品。1980年，Merck公司以商品名Cesol率先上市，現已在世界范圍內廣泛應用。吡喹酮在生產過程中要使用一些有毒、有害的化學物質，如氰化鉀、重金屬等，而且它的工藝路線較長，反應條件也比較苛刻(高溫，高壓)。而這類反應過程控制難度較大，污染嚴重。

左旋吡喹酮的合成目前主要有三種方法:

1、化學拆分法：采用消旋中間體或消旋吡喹酮為原料，通過化學拆分合成左旋吡喹酮(Resolution?of?Praziquantel,Matthew?H.Todd1,Australia,PLOS,Neglected?Troplcal?Diseases,September2011,Volume5,Issue9,e1260)，合成路線如下：

該方法操作繁瑣，收率低，需要使用劇毒原料及重金屬以及高溫高壓條件，環境污染嚴重。

2、酶法拆分法：需要將右旋消旋化，過程繁瑣，總收率有待提高。（CN102911979A，一種制備左旋吡喹酮的方法）。

3、酶催化動態動力學轉化法：關鍵手性中間體通過脂肪酶催化的動態動力學轉化來制備。但酶催化劑用量大，酶催化劑與原料用量達到1:1，后處理復雜，勞動強度大，產物光學純度需要通過重結晶才能滿足藥學需要，成本較高。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是克服現有技術的不足，提供一種新的左旋吡喹酮的制備方法。

為解決以上技術問題，本發明采取如下技術方案：

一種左旋吡喹酮的制備方法，其包括以式2a表示的化合物（例如(R,S)-四氫異喹啉-1-甲酸或其鹽）或式2b表示的化合物（例如1-(S)-四氫異喹啉-1-甲酸或其鹽）來制備式1表示的中間體的步驟以及由式1表示的中間體（1-(R)-四氫異喹啉-1-甲酸鹽）來制備左旋吡喹酮的步驟：

式1、2a和2b中，X⁺相同，且代表與羧酸根離子相抗衡的陽離子部分；

制備式1表示的中間體的方法如下：首先使式2a或2b表示的化合物與氧氣在重組D-氨基酸氧化酶和過氧化氫酶的存在下發生氧化反應，然后使氧化反應所得產物在硼烷-胺基絡合物的作用下發生還原反應生成式1表示的中間體。

優選地，式1、2a和2b中，X⁺表示H+、K⁺、Na⁺或NH₄⁺。此時，式1表示的中間體具體為1-(R)-四氫異喹啉-1-甲酸鉀鹽、1-(R)-四氫異喹啉-1-甲酸鈉鹽、1-(R)-四氫異喹啉-1-甲酸銨鹽或1-(R)-四氫異喹啉-1-甲酸。