[發(fā)明專利]一種2-噻吩乙胺的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310483895.4
• 申請(qǐng)日: 2013-10-16
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103467440A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-12-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 苑文秋;蔡躍冬
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 連云港宏業(yè)化工有限公司
• 主分類號(hào): C07D333/20
• 分類號(hào): C07D333/20
• 代理公司: 連云港潤(rùn)知專利代理事務(wù)所 32255
• 代理人: 劉喜蓮

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種2-噻吩乙胺的合成方法，屬于醫(yī)藥和化工技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

2-噻吩乙胺是制備噻氯匹定和氯吡格雷等抗血栓藥物的關(guān)鍵中間體，也可用于合成血管擴(kuò)張藥、抗菌藥和眼科用藥等。現(xiàn)在文獻(xiàn)報(bào)道的合成方法有很多，但主要還是以下四種：

1、硝基甲烷法

該法是噻吩在N,N-二甲基甲酰胺（DMF）和三氯氧磷（POCl₃）存

在下反應(yīng)得到2-噻吩甲醛，2-噻吩甲醛再與硝基甲烷在氫氧化鉀存在下制備2-（2-硝基乙烯）噻吩，然后在用硼氫化鈉和三氟化硼的乙醚溶液作為還原劑進(jìn)行還原得到2-噻吩乙胺。該方法需要使用硝基甲烷，硝基甲烷是易爆溶劑，生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)過(guò)高，不適合大規(guī)模生產(chǎn)。

2、氯乙酸異丙酯法

該法也是先用噻吩與DMF和POCl₃反應(yīng)制得2-噻吩甲醛，然后再與用氯乙酸和異丙醇酯化得到的氯乙酸異丙酯反應(yīng)得到2-噻吩乙醛，再與鹽酸羥胺反應(yīng)，然后再還原得到2-噻吩乙胺。此方法反應(yīng)路線長(zhǎng)，各步反應(yīng)收率低，不適合規(guī)模化生產(chǎn)。

3、2-噻吩乙腈法

以噻吩為原料合成2-氯甲基噻吩，再與氰化鈉反應(yīng)得到2-噻吩乙腈，然后還原得到2-噻吩乙胺。該方法中使用到氫化鋁鋰，氫化鋁鋰易燃，使用時(shí)不好操作，且成本過(guò)高，不適合大規(guī)模生產(chǎn)。

4、乙醇氨化法

以噻吩為原料，制得2-噻吩乙醇，然后2-噻吩乙醇與對(duì)甲苯磺酰氯反應(yīng)成酯化物，然后在液氨中氨化得到2-噻吩乙胺。本方法路線長(zhǎng)，對(duì)甲苯磺酸不好回收，且氨化時(shí)液氨消耗量太大，成本高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種工藝簡(jiǎn)單、合理、成本低、環(huán)境污染小、適合工業(yè)化生產(chǎn)的2-噻吩乙胺的合成方法。

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是通過(guò)以下的技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的。本發(fā)明是一種2-噻吩乙胺的合成方法，其特點(diǎn)是，其步驟如下：

（1）2-氯甲基噻吩的制備：在帶有機(jī)械攪拌、溫度計(jì)和冷凝管的反應(yīng)容器中加入噻吩，水，在20-25℃下加入甲醛，濃鹽酸；其中噻吩，水，甲醛和濃鹽酸的質(zhì)量比為160-175：310-330：42-47：130-140；在此溫度下保溫1-3h，然后升溫至40-50℃保溫1-3h；保溫結(jié)束后，反應(yīng)液用適量二氯乙烷萃取2-4次，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后減壓濃縮至干得到2-氯甲基噻吩；

（2）2-噻吩乙腈的制備：在帶有機(jī)械攪拌、溫度計(jì)的反應(yīng)容器中加入水，2-氯甲基噻吩，升溫至70-80℃，然后一次性加入質(zhì)量濃度為25-35%氰化鈉水溶液，其中水，2-氯甲基噻吩和氰化鈉水溶液的質(zhì)量比為600：240-260：380-420；加畢，在70-80℃下保溫1-3h，保溫結(jié)束后降溫至25-30℃，然后用適量二氯乙烷萃取2-4次，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后減壓濃縮至干得到2-噻吩乙腈；

（3）2-噻吩乙胺的制備：在反應(yīng)容器中加入四氫呋喃THF，然后加入2-噻吩乙腈，硼氫化鈉，然后滴加三氟化硼乙醚溶液，四氫呋喃THF、2-噻吩乙腈、硼氫化鈉與三氟化硼乙醚溶液的體積質(zhì)量比為500ml?：210-215g：40-45g：85-90g，滴畢，升溫至45-50℃保溫4-8h，保溫結(jié)束后將反應(yīng)液冷卻至室溫，然后倒入適量的質(zhì)量濃度為8-12%的鹽酸中，再用質(zhì)量濃度為25-35%的液堿調(diào)節(jié)ph=9-10，然后用適量的甲苯萃取2-4次，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后減壓濃縮至干得到2-噻吩乙胺。

本發(fā)明方法的合成工藝路線如下：

本發(fā)明所述的2-噻吩乙胺的合成方法的優(yōu)選技術(shù)方案的步驟如下：

（1）2-氯甲基噻吩的制備：在帶有機(jī)械攪拌、溫度計(jì)和冷凝管的反應(yīng)容器中加入噻吩，水，在20-25℃下加入甲醛，濃鹽酸；其中噻吩，水，甲醛和濃鹽酸的質(zhì)量比為168：320：45：135；在此溫度下保溫2h，然后升溫至40-50℃保溫1h；保溫結(jié)束后，反應(yīng)液用適量二氯乙烷萃取3次，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后減壓濃縮至干得到2-氯甲基噻吩；

（2）2-噻吩乙腈的制備：在帶有機(jī)械攪拌、溫度計(jì)的反應(yīng)容器中加入水，2-氯甲基噻吩，升溫至70-80℃，然后一次性加入質(zhì)量濃度為30%氰化鈉水溶液，其中水，2-氯甲基噻吩和氰化鈉水溶液的質(zhì)量比為600：250.8：400；加畢，在70-80℃下保溫1h，保溫結(jié)束后降溫至25-30℃，然后用適量二氯乙烷萃取3次，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后減壓濃縮至干得到2-噻吩乙腈；