[發(fā)明專利]一種孟魯斯特鈉脈沖釋放制劑

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310482963.5
• 申請日: 2013-10-15
• 公開（公告）號: CN103520129B
• 公開（公告）日: 2020-07-31
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王紅喜
• 申請（專利權(quán)）人: 天垚醫(yī)藥科技發(fā)展（上海）有限公司
• 主分類號: A61K9/22
• 分類號: A61K9/22;A61K9/52;A61K9/16;A61K31/47;A61P11/06
• 代理公司: 北京格旭知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11443
• 代理人: 雒純丹

本發(fā)明涉及一種包含孟魯斯特鈉作為單一活性藥物的口服固體藥物劑型，該劑型由含有緩釋內(nèi)核和速釋外層的微丸組成。緩釋內(nèi)核可以由空白丸芯載藥后包緩釋衣制成，也可以將主藥與其他適宜的緩釋高分子進(jìn)行擠出滾圓后制成；然后在緩釋內(nèi)核上在進(jìn)行載藥制成速釋外層。可以將上述微丸填充膠囊或壓片。與普通制劑相比，本發(fā)明的新型脈沖釋放膠囊在凌晨哮喘易發(fā)作的時(shí)間達(dá)到血藥濃度峰值，能夠滿足時(shí)辰治療的目的，提高哮喘患者用藥的有效性和安全性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種孟魯斯特鈉擇時(shí)脈沖釋藥微丸，將不同釋藥速度的微丸混合，制成片劑或者膠囊劑口服給藥劑型。

背景技術(shù)

哮喘是在氣道高反應(yīng)性基礎(chǔ)上發(fā)生的一種變態(tài)反應(yīng)性疾病，其實(shí)質(zhì)是慢性非特異性的氣道炎癥，臨床上采用白三烯受體拮抗劑孟魯斯特鈉治療15歲及15歲以上成人的哮喘。白三烯是引發(fā)哮喘的一種重要炎癥介質(zhì)，阻斷白三烯可以減少哮喘的急性發(fā)作。孟魯司特鈉的藥理作用為通過選擇性抑制氣道平滑肌中白三烯多肽活性，減少血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)而調(diào)整血管滲透性，改善呼吸道水腫，有效預(yù)防和抑制氣道嗜酸粒細(xì)胞浸潤和支氣管痙攣。目前普遍認(rèn)為哮喘的發(fā)病機(jī)制主要與Th1/Th2型細(xì)胞因子比例失衡密切相關(guān)。有研究表明，孟魯司特鈉治療哮喘的作用機(jī)制為糾正Th2的過度極化，上調(diào)Th1方向的分化，恢復(fù)Th1/Th2的平衡。孟魯斯特鈉與吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用，能快速和持久地改善肺功能，減少癥狀和哮喘急性發(fā)作從而減少支氣管擴(kuò)張劑的使用，并因此在臨床上廣泛應(yīng)用。市售孟魯斯特鈉片為普通制劑，薄膜衣片，每日一次，每次一片（10mg）。

哮喘常常在凌晨加劇或發(fā)作，患者通常無法及時(shí)服藥治療，這一現(xiàn)象早已為中國古代醫(yī)者所發(fā)現(xiàn)。隨著藥理學(xué)和生理學(xué)的發(fā)展，對哮喘發(fā)生的機(jī)理進(jìn)行了更加深入的研究。有研究表明人體內(nèi)的腎上腺皮質(zhì)激素和環(huán)磷酸腺苷(cAMP)濃度，晝夜均有不同的變化。而腎上腺皮質(zhì)激素具有穩(wěn)定細(xì)胞膜，減少組胺的釋放，并能提高cAMP濃度，抑制過敏反應(yīng)，緩解氣管痙攣的作用。在午夜前后腎上腺皮質(zhì)激素和cAMP的濃度最低，由于血液中腎上腺皮質(zhì)激素和cAMP的濃度降低而引起哮喘發(fā)作。清晨人體腎上腺皮質(zhì)激素和cAMP濃度又逐漸上升達(dá)到較高水平，故病人在清晨哮喘癥狀逐漸緩解，哮喘發(fā)作較少。脈沖給藥系統(tǒng)（pulsatile drug delivery system）是根據(jù)時(shí)辰藥理學(xué)和時(shí)辰治療學(xué)原理設(shè)計(jì)的新型控釋給藥系統(tǒng)。本發(fā)明以孟魯斯特鈉為模型藥物，設(shè)計(jì)了一種脈沖控釋口服新制劑，可以達(dá)到預(yù)防與治療哮喘凌晨時(shí)加劇或者發(fā)作的目的。

目前有關(guān)孟魯斯特鈉制劑的中國專利有：

專利CN102085187B公開了一種遇光熱穩(wěn)定的孟魯司特鈉脂質(zhì)體固體制劑；專利CN101773481B公開了一種孟魯斯特鈉咀嚼片；專利CN101732268B公開了一種干法制粒壓片法制備孟魯斯特鈉片劑的方法；專利CN101365450公開了孟魯斯特或其鹽與能夠使藥物穩(wěn)定的賦形劑的組合；專利CN100591329公開了一種孟魯司特鈉口服顆粒；專利CN1961867公開了一種能夠克服溶出緩慢的孟魯斯特鈉的顆粒劑型；專利CN100393305公開了一種孟魯司特口腔崩解片制劑及其制備方法；專利CN1287792公開了一種孟魯司特鈉的分散片劑型。

有關(guān)孟魯斯特鈉制劑的國外專利有：美國專利US20030096840和US2008/0131516公開了孟魯斯特鈉的口服顆粒劑制備方法，可用于有吞咽困難的病人；美國專利US2006/0147482公開了一種孟魯斯特及其鹽的口服液體制劑，用于兒童和老年患者；歐洲專利EP2540298公開了一種采用PVA為包衣材料的方法，解決了孟魯斯特鈉及其鹽的單劑量制劑吸潮的問題。

國內(nèi)關(guān)于擇時(shí)脈沖制劑的專利有：中國專利CN101636153公開了一種多層片的制劑形式用于多種藥物的脈沖給藥；中國專利CN101472561公開了一種去氧腎上腺素的脈沖制劑或藥物組合；中國專利CN101410094公開了一種含有5-HT3阻斷劑和有機(jī)酸的脈沖釋藥珠子；中國專利CN101094661公開了關(guān)于多種酸敏感的質(zhì)子泵抑制劑的脈沖給藥制劑，用于治療胃腸道疾病。