[發明專利]一種制備西吡氯銨的方法

在審

• 申請號: 201310482920.7
• 申請日: 2013-10-16
• 公開（公告）號: CN103539727A
• 公開（公告）日: 2014-01-29
• 發明（設計）人: 沈仕群;沈凡;徐玉國
• 申請（專利權）人: 南陽利欣藥業有限公司
• 主分類號: C07D213/20
• 分類號: C07D213/20;C07D213/127
• 代理公司: 鄭州紅元帥專利代理事務所(普通合伙) 41117
• 代理人: 秦舜生

技術領域

本發明屬于精細化工和化學制藥技術領域，具體涉及一種制備西吡氯銨的方法。

技術背景

上世紀8?0年代以來，隨著艾滋病發病率的增高、器官移植的廣泛開展及化療藥物在腫瘤患者中的大量應用．念珠菌感染率和致死率呈急劇上升趨勢，口腔念珠菌感染的發病率也呈不斷上升趨勢。最常見的致病菌株仍為白色念珠菌?(?C?a?n?d?i?d?aa?l?b?i?—c?a?n?s?)?。白色念珠菌是口腔中的常駐念珠菌群之一?，也是造成口腔念珠菌感染的重要條件致病菌。口腔念珠菌感染是臨床上比較常見的一種疾病，因此選擇對念珠菌感染治療有效而且可用于預防念珠菌感染的藥物是口腔黏膜病臨床上很值得探討的問題。西吡氯銨?(?c?e?t?y?l?p?y?r?i?d?i?n?i?u?mc?h?l?o?r?i?d?e?，?C?P?C?)為陽離子季銨化合物表面活性劑．已有文獻報道C?P?C可在口腔黏膜吸附。而對?I?=?I?腔黏膜無刺激性。對牙面不著色?，加之其對細菌有抗菌作用，可減少菌斑形成，在國外被?廣泛地應用于口腔的衛生保健回我們采用西吡氯銨對口腔白色念珠菌的溶血性的影響，了解其對白色念珠菌的毒力影響，以期對臨床用藥提供依據。

發明內容

本發明的目的在提供一種制備西吡氯銨的方法。

為實現上述目的，本發明采用的技術方案是：該制備西吡氯銨的方法，其特征在于按下述步驟制備：

（1）縮合反應：按反應摩爾比加入氯代十六烷和吡啶，反應溫度為100℃-125℃，反應時間10-14小時，反應完全后，減壓回收吡啶，回收完畢后，加入醇類溶劑和活性炭脫色，回流20-50分鐘，再通過降溫冷卻結晶，得到西吡氯銨粗品；

（2）一次精制：將上述粗品西吡氯銨粗品溶解于比例為1:1-15的水和丙酮的混合物中，通過升溫溶解和降溫析晶的方法得到一次結晶體；

（3）二次結晶：將一次結晶體溶解于比例為1:1-15的乙醇和丙酮的混合物中，通過加熱溶解和冷卻結晶的方法得到精品西吡氯銨。

所述步驟1中醇類溶劑為甲醇，乙醇或者異丙醇。

所述步驟1中降溫冷卻結晶的溫度控制在0—15℃之間。

采用本發明的有益效果：本發明是由吡啶和氯代十六烷作為主要起始原料，采用一鍋法制備西吡氯銨。

反應方程式：

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此法工業化簡單，中控容易實現，反應條件溫和，適合于工業化生產，且通過對反應時間和反應溫度的優化降低，響應了國家節能減排的號召。

具體實施方式

實施例1

在玻璃三口反應瓶中加入氯代十六烷260.89g和吡啶100g，加熱升溫到110℃，攪拌反應12小時，經過中控合格后，降溫至75℃，開啟真空，減壓回收吡啶，直至沒有液體溜出；吡啶回收結束，在殘留物中加入乙醇和活性炭，75℃回流脫色，回流30分鐘，降溫冷卻結晶，抽濾，得到淡黃色西吡氯銨粗品350g。將西吡氯銨粗品350g加入到三口燒瓶中，加入水和丙酮的混合液，比例為1:8，攪拌升溫溶解，回流30分鐘，抽濾，濾液降溫，析晶，得到白色一次結晶體320g。再將320g固體加入到三口燒瓶中，加入乙醇和丙酮的混合液，比例為1:4，攪拌升溫溶解，回流30分鐘，抽濾，濾液降溫，析晶，得到白色精品西吡氯銨300g，摩爾收率為88.5%。

上述制備中醇類溶劑還可以為甲醇或者異丙醇；降溫冷卻結晶的溫度控制在0—15℃之間。

實施例2：

在玻璃三口反應瓶中加入氯代十六烷260.89g和吡啶120g，加熱升溫到110℃，攪拌反應12小時，經過中控合格后，降溫至75℃，開啟真空，減壓回收吡啶，直至沒有液體溜出；吡啶回收結束，在殘留物中加入乙醇和活性炭，75℃回流脫色，回流30分鐘，降溫冷卻結晶，抽濾，得到淡黃色西吡氯銨粗品365g。將西吡氯銨粗品350g加入到三口燒瓶中，加入水和丙酮的混合液，比例為1:8，攪拌升溫溶解，回流30分鐘，抽濾，濾液降溫，析晶，得到白色一次結晶體330g。再將330g一次結晶體加入到三口燒瓶中，加入乙醇和丙酮的混合液，比例為1:4，攪拌升溫溶解，回流30分鐘，抽濾，濾液降溫，析晶，得到白色精品西吡氯銨305g，摩爾收率為89.7%。上述制備中醇類溶劑還可以為甲醇或者異丙醇；降溫冷卻結晶的溫度控制在0—15℃之間。

實施例3：

在玻璃三口反應瓶中加入氯代十六烷270g和吡啶100g，加熱升溫到115℃，攪拌反應14小時，經過中控合格后，降溫至75℃，開啟真空，減壓回收吡啶，直至沒有液體溜出；吡啶回收結束，在殘留物中加入乙醇和活性炭，75℃回流脫色，回流30分鐘，降溫冷卻結晶，抽濾，得到淡黃色西吡氯銨粗品363g。將363g西吡氯銨粗品加入到三口燒瓶中，加入水和丙酮的混合液，比例為1:8，攪拌升溫溶解，回流30分鐘，抽濾，濾液降溫，析晶，得到白色一次結晶體328g。再將328g一次結晶體加入到三口燒瓶中，加入乙醇和丙酮的混合液，比例為1:4，攪拌升溫溶解，回流30分鐘，抽濾，濾液降溫，析晶，得到白色精品西吡氯銨303g，摩爾收率為89.1%。上述制備中醇類溶劑還可以為甲醇或者異丙醇；降溫冷卻結晶的溫度控制在0—15℃之間。