[發明專利]注射用阿柔比星組合物凍干粉針

有效

• 申請號: 201310479795.4
• 申請日: 2013-10-15
• 公開（公告）號: CN103550245A
• 公開（公告）日: 2014-02-05
• 發明（設計）人: 汪六一;汪金燦;郝結兵
• 申請（專利權）人: 海南衛康制藥（潛山）有限公司
• 主分類號: A61K31/722
• 分類號: A61K31/722;A61K47/36;A61K9/19;A61P35/00;A61K31/704
• 代理公司: 安徽信拓律師事務所 34117
• 代理人: 鞠翔

技術領域：

本發明涉及藥品及藥品制造技術領域，尤其涉及一種注射用阿柔比星組合物凍干粉針。?

背景技術：

腫瘤是威脅人類健康的疾病之一，近半個世紀以來，醫學技術及藥物研究快速發展，腫瘤的治療有了一定的改善，但是腫瘤仍然是人類死亡的主要原因之一。據統計，目前世界上人口為65億，每年約新增癌癥患者1000萬人，約600萬人死于癌癥，占死亡人數的12%，隨著癌癥發病率的不斷上升，當世界人口達到80億時，每年將有2000萬新增癌癥患者，將有1200萬人死于癌癥，因此腫瘤的有效治療對于人類的生存具有重要的意義。?

阿柔比星是一種新蒽環類抗腫瘤抗生素，對各種移植性動物腫瘤如L310、P388、Ehrich腹水癌、Lewis肺癌、S100肉瘤、B16黑色素瘤和CDF8及C3H乳癌等均有較強的抗癌活性。本品能抑制癌細胞的生物大分子合成，特別對RNA合成的抑制作用強，但其自身具有較強的心臟毒性和骨髓抑制的毒副作用，這些毒副作用極大地限制了阿柔比星素的臨床應用。?

殼聚糖是天然多糖甲殼素部分脫乙酰基的產物，是自然界唯一的堿性多糖，其分子鏈上有羥基和胺基2種活性反應基團以及各種豐富的功能基團，通過酯化、酰基化，羧基化、醚化、醛化以及水解等各種反應，引入親水基團從而得到水溶性的殼聚糖衍生物，可在鹽酸、醋酸等低pH水溶液以及酸性消化液中膨脹形成凝膠，從而阻止藥物擴散和溶出，根據殼聚糖的以上特性制成殼聚糖載藥緩釋系統，不僅能夠控制藥物的釋放速率，維持有效的藥物濃度，延長藥物作用時間，還能夠對腫瘤細胞或腫瘤組織產生靶向性作用，從而使化療藥物更好的發揮抗腫瘤作用，改善了腫瘤化療藥物治療的效果。?

發明內容：

本發明的一個目的是提供一種注射用阿柔比星凍干粉組合物，該組合物主藥為：阿柔比星，殼聚糖納米粒。?

本發明所要解決的技術問題采用以下技術方案來實現。?

本發明阿柔比星組合物，該組合物的處方由阿柔比星、殼聚糖納米粒、pH值調節劑、注射用水構成，其特征在于：殼聚糖納米粒可以作為阿柔比星的骨架劑、增溶劑、增效劑（殼聚糖納米粒本身具有一定抗腫瘤活性，與阿柔比星組合后起到協同抗腫瘤作用）；pH值調節劑為氫氧化鈉；增效劑殼聚糖納米粒和阿柔比星的重量比為1：1～1：3。?

一種注射用阿柔比星組合物凍干粉針，其特征在于，包含以下重量份的原料成分：?

阿柔比星????????0.6份?

殼聚糖納米粒????0.2～0.6份?

注射用水????????98.2～99.2份?

本發明提供一種注射用阿柔比星組合物凍干粉針的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：?

（一）殼聚糖納米粒的制備：?

1、將殼聚糖粉末粉碎后經過100目篩網過篩。?

2、稱取100g的殼聚糖粉末在室溫下（20℃）加入0.1mol/l乙酸溶液40L，磁力攪拌，使殼聚糖完全溶解,得殼聚糖乙酸溶液(C=2.5g/L)。?

3、用適量1%NaOH溶液調節pH至4.0。?

4、攪拌下加入1%三聚磷酸鈉1667g至殼聚糖乙酸溶液中，使殼聚糖/三聚磷酸鈉質量比為6:1，通過陰陽離子的靜電作用交聯成納米粒。?

5、將上述膠體溶液4℃高速離心（18000r/min）30min，收集下層沉淀，用純水洗滌3次后，冷卻后真空干燥（30℃以下）得到殼聚糖納米粒，水分低于2%，粒徑≤100nm，zeta電位約為15mv。?

（二）注射用阿柔比星組合物凍干粉針的制備：?

1、將處方量的殼聚糖納米粒緩慢加入到處方量的注射用水中，邊加入邊攪拌至溶解。?

2、加入處方量的阿柔比星并攪拌溶解至澄清。?

3、用飽和的氫氧化鈉調pH至4.1，加入0.1%的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥液再經0.45μm和0.22μm微孔濾膜過濾，檢測中間體含量，按阿柔比星計每瓶12mg計算裝量。?

4、根據檢測要求灌裝，半壓塞后送入冷凍干燥機中，降溫至-40℃，保溫2小時，緩慢升溫至-10℃～0℃升華干燥，再升溫至25℃后，保溫3小時，冷凍干燥結束，出箱。?

本發明阿柔比星組合物凍干粉針劑適用于臨床上應用。在使用前，可加入適量的無菌藥用水性稀釋劑（例如：葡萄糖水、生理鹽水、注射用水和其他已知的水性稀釋劑），稀釋成供靜脈滴注或腹腔注射注射液。?