[發(fā)明專利]一種PEG-PLA/PLA復(fù)合載藥納米微球的制備方法有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201310479703.2 | 申請日： | 2013-10-14 |
| 公開（公告）號： | CN103690491A | 公開（公告）日： | 2014-04-02 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 孫玉;湯琳;陳云艷 | 申請（專利權(quán)）人： | 皖南醫(yī)學(xué)院 |
| 主分類號： | A61K9/16 | 分類號： | A61K9/16;A61K47/34;B82Y40/00 |
| 代理公司： | 蕪湖安匯知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 34107 | 代理人： | 梁李兵 |
| 地址： | 241002 安徽省*** | 國省代碼： | 安徽;34 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 peg pla 復(fù)合 納米 制備 方法 | ||
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于藥物釋放載體制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種PEG-PLA/PLA復(fù)合載藥納米微球的制備方法。
背景技術(shù)
藥物載體是藥物緩釋體系的重要組成部分,也是影響藥效的主要因素。制備結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、粒徑小、體內(nèi)循環(huán)時間長、安全性好、靶向性高的藥物載體已成為國內(nèi)外醫(yī)藥界追尋的目標。
聚乳酸（PLA）是以D,L-乳酸為單體聚合得到的一種無毒無刺激性高分子材料，具有良好生物相容性和生物降解性，是繼聚乙醇酸（PGA）之后第二類經(jīng)FDA批準可用于人體的可降解聚合物材料。但是PLA結(jié)構(gòu)中含有大量疏水性酯鍵，降低了PLA的水溶性和生物相容性。聚乙二醇（PEG）是一種安全、無毒、親水的聚合物，在體內(nèi)能溶于組織液中，能在體內(nèi)迅速代謝排出體外而不產(chǎn)生毒副作用。在疏水的PLA分子鏈中引入親水的PEG鏈段，制備兩親性嵌段共聚物PEG-PLA不僅可以提高PLA的親水性，還能賦予聚合物新的性能。PEG-PLA一端親水一端親脂的結(jié)構(gòu)特性使其在水溶液中能夠自組裝形成“核-殼”結(jié)構(gòu)的載藥微球：親脂的PLA鏈段相互通過憎水作用形成“核”，將藥物包裹在內(nèi)，提高了藥物的溶解度；親水的PEG鏈段刷狀分散在水中形成“殼”，不僅對載藥微球在水中的分散起到穩(wěn)定作用，還對藥物起到“藏匿作用”，減少了單核巨噬細胞系統(tǒng)對載藥微球的吞噬作用，使藥物在體內(nèi)長時間循環(huán)而不被代謝。此外，具有一定尺寸的載藥微球經(jīng)靜脈給藥后，會由于人體網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的攝取作用等具有一定的靶向性，能實現(xiàn)被動靶向給藥。
目前，載藥微球的制備通常采用透析法、機械攪拌法、薄膜水化法進行。但這些制備方法存在耗時較長，操作復(fù)雜、過程繁瑣、所制備微球粒徑偏大、粒徑不均一、包封率低等弊端。
發(fā)明內(nèi)容
針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種PEG-PLA/PLA復(fù)合載藥納米微球的制備方法，本發(fā)明采用高分子聚合物PLA和共聚物PEG-PLA共同作為載體，通過超聲乳化制備復(fù)合載藥納米微球，方法簡單、操作簡便、成本低廉、省時高效、易于規(guī)模化生產(chǎn)。
本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：
一種PEG-PLA/PLA復(fù)合載藥納米微球的制備方法，步驟包括：
a、將PEG-PLA、PLA、疏水性藥物溶于揮發(fā)性有機溶劑中，超聲混合成均一油相溶液A；
b、向溶液A中加入水，冰水浴下繼續(xù)超聲乳化，得初乳B；
c、將初乳B在室溫下使有機溶劑完全揮發(fā)，制得PEG-PLA/PLA復(fù)合載藥微球混懸液C；
d、將混懸液C高速冷凍離心，離心后的固體冷凍干燥除去水分，即制得PEG-PLA/PLA復(fù)合載藥納米微球。
所述步驟a中PEG-PLA的重均分子量為7000～12000；PLA的重均分子量為30000，PEG-PLA和PLA的投料質(zhì)量比為1～5∶1；
所述步驟a中疏水性藥物和PLA的質(zhì)量比為0.2～0.5∶1，疏水性藥物可以是紫杉醇、多烯紫杉醇等疏水性抗腫瘤藥物，本發(fā)明選取紫杉醇為被包裹的模型藥物；
所述步驟a中有機溶劑為本領(lǐng)域常用的揮發(fā)性有機溶劑，如二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、乙醚、乙腈、四氫呋喃或乙酸乙酯等，其中使用二氯甲烷能達到最佳效果；
所述步驟a中超聲功率為100～500w，超聲混合時間為0.5～3min；
所述步驟b中水和揮發(fā)性有機溶劑的體積比為5～30∶1；
所述步驟b中超聲乳化功率為100～500w，超聲乳化時間為1～15min；
所述步驟c中采用超聲或機械攪拌的方法使有機溶劑揮發(fā)完全，采用超聲揮發(fā)有機溶劑時超聲功率為100～200w，時間為1～6h；采用機械攪拌揮發(fā)有機溶劑時攪拌速度為100～1000r/min，攪拌時間為5～24h。
所述步驟d中高速冷凍離心的速率為15000～20000rpm，時間為10～20min。
本發(fā)明采用生物可降解的高分子聚合物PLA和共聚物PEG-PLA共同作為載體，采用超聲乳化技術(shù)制備PEG-PLA/PLA復(fù)合載藥納米微球，與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)點和效果：
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