[發明專利]具有膠質瘤靶向性的Gd2O3納米粒及制法和應用

在審

• 申請號: 201310478554.8
• 申請日: 2013-10-14
• 公開（公告）號: CN104548147A
• 公開（公告）日: 2015-04-29
• 發明（設計）人: 閆長祥;宋光榮;葉玲;顧微;李帥;鄧云龍;韓松
• 申請（專利權）人: 北京三博腦科醫院有限公司
• 主分類號: A61K49/14
• 分類號: A61K49/14
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司11021
• 代理人: 周長興

技術領域

本發明屬于納米材料領域，具體地涉及一系列水分散的Gd₂O₃納米粒。

本發明還涉及上述水分散的Gd₂O₃納米粒的制備方法。

本發明還涉及上述水分散的Gd₂O₃納米粒作為MRI造影劑在體內外的應用。

背景技術

腦膠質瘤是最常見的原發性顱內惡性腫瘤，具有很高的致死率和致殘率。現在腦膠質瘤的首選治療方法是手術切除，但手術全切除率低，術后易復發，從而形成高致死率和致殘率。手術全切率低的重要原因是現有的影像學手段難以完全顯示腫瘤邊界和早期發現腫瘤。磁共振成像（MRI）作為目前臨床上診斷膠質瘤最重要的無創診斷手段，能提供高分辨率的解剖信息、功能信息及更好的軟組織對比度，而造影劑的使用能幫助更好的區分病理組織與正常組織。目前一些可用于MRI的T₁造影劑例如馬根維顯（Gd-DTPA）磁性較低，缺乏靶向性，導致弛豫率低和敏感性不足的問題，從而限制了其在臨床的應用。因此，研制一種具有高弛豫率和較好的膠質瘤靶向性的造影劑對于膠質瘤的診斷具有重要意義。Gd-納米粒具有較小的粒徑，較高的Gd含量和較長的弛豫時間，因此具有較好的造影效果。現在研究較多的有GdF₃、GdCO₃、NaGdF₄和Gd₂O₃納米粒等。其中Gd₂O₃納米粒對于水質子的弛豫時間有更明顯的效果，從而表現出更好的增強效果。Fortin等人報道超小水分散性的Gd₂O₃納米粒的r₁值可以達到9.9mM^-1s^-1，遠遠高于現在臨床常用的造影劑。然而這些造影劑缺乏靶向性和細胞穿透性，從而不能使納米粒造影劑聚集于腫瘤部位，并且代謝過快。多種配體如葉酸受體、肽和抗體在腫瘤細胞表面高表達，因此可以將其移植到納米粒表面使其具有腫瘤靶向性。例如單克隆抗體（mAb）已經連接到NaGdF₄納米粒上，并且實驗證明在動物體內有較好的腫瘤靶向性。CTX，是由36個氨基酸組成的肽，因為它對腦腫瘤具有很高的選擇性而引起廣泛關注。有研究者將CTX連接到超順磁性氧化鐵納米粒上，表現出對于膠質瘤較好的靶向性。

迄今為止，連接CTX的Gd₂O₃納米粒用于靶向腦膠質瘤造影劑的研究未見文獻報道。

發明內容

本發明的目的在于提供一種具有膠質瘤靶向性的Gd₂O₃納米粒。

本發明的又一目的在于提供一種制備上述Gd₂O₃納米粒的方法。

為實現上述目的，本發明提供的具有膠質瘤靶向性的Gd₂O₃納米粒，是以Gd₂O₃為內核，表面修飾有硅烷化試劑，并加入聚乙二醇，然后鍵合氯毒素，得到具有膠質瘤靶向性的Gd₂O₃納米粒，表達式為：CTX-PEG-TETT-Gd₂O₃Nps；

表達式中：

CTX為氯毒素；

PEG為聚乙二醇；

TETT為硅烷羧酸；

Gd₂O₃NPs為三氧化二釓納米粒。

所述的Gd₂O₃納米粒其中，硅烷化試劑為硅烷羧酸、硅烷氨基、硅烷巰基或硅烷。

本發明提供的制備上述Gd₂O₃納米粒的方法，其步驟為：

1）將油酸、油胺和油酸釓溶于二甲苯醚中，在氮氣保護下攪拌升溫至80～120℃，抽真空，充氮氣繼續升溫至270～320℃，并保持一段時間，回流后冷卻至室溫，加入無水乙醇，離心，將所得的產物沉淀重新溶于并保存在正己烷中，產物定義為OA-Gd₂O₃；上述各試劑的比例為：油酸1～2g，油胺1～2g，油酸釓1.5～2.5mmol，二甲苯醚15～25mL；