[發明專利]一種甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽的精制方法

有效

• 申請號: 201310473061.5
• 申請日: 2013-10-11
• 公開（公告）號: CN103497226A
• 公開（公告）日: 2014-01-08
• 發明（設計）人: 方明鋒;劉全才;孟祥杰;孔梅;吳連勇
• 申請（專利權）人: 齊魯晟華制藥有限公司
• 主分類號: C07H17/08
• 分類號: C07H17/08;C07H1/06
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 朱家富

技術領域

本發明涉及一種甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽的精制方法，屬于農藥原料藥技術領域。

背景技術

甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽(簡稱甲維鹽)是通過阿維菌素合成的一種新型高效殺蟲殺螨劑,特別對鱗翅目害蟲有極高的生物活性,具有毒性低、殘留少、無公害等特點,因而被廣泛使用于農業生產。

中國專利文件CN103012525A提供了一種合成甲胺基阿維菌素苯甲酸鹽的方法，首先將阿維菌素加入到二氯甲烷溶液中，在-20℃～-15℃條件下，加入復合氧化試劑，得到的同步氧化產物，加入七甲基二硅氮烷，在0～40℃條件下反應30min～90min，得到C4”=O被選擇性亞胺化的中間體；在-10℃～0℃條件下，以乙醇為溶劑，硼氫化鈉為還原劑，反應1～4h，得到甲胺基阿維菌素；最后加入苯甲酸成鹽得到甲維鹽。該方法反應時間短，易操作，生產成本低，甲維鹽產率為41.1%～61.2%，純度為48.3-62.5%。

甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽原料國內外含量控制標準基本都在70%以下，產品純度較低，不能滿足高端制劑需求。少量需要純度較高產品時，在采用過硅膠柱純化，該純化方法成本高，且無法實現大量工業化生產。

發明內容

本發明針對現有技術的不足，提供了一種甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽的精制方法，可獲得成本低、純度高的甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽，解決大規模工業生產高純度甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽的瓶頸問題。

術語說明：

HPLC：高效液相色譜，產品含量測定方法，常用的表達為“HPLC含量%”。

本發明的技術方案如下：

一種甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽的精制方法，包括步驟如下：

（1）在溫度20℃～25℃，將甲氨基阿維菌素加入溶劑A，攪拌溶清，滴加磷酸與溶劑A的混合溶液，攪拌反應0.5～1h；然后加入甲苯攪拌析晶1h；降溫至-5℃～5℃，攪拌5～6h，離心，濾餅用-5℃～5℃甲苯洗滌；真空烘干產品，得到甲氨基阿維菌素磷酸鹽；

其中，甲氨基阿維菌素原料：溶劑A總量：甲苯質量比為1:（3～6）：（10～15），甲氨基阿維菌素與磷酸摩爾比為1:（1～2）；

所述溶劑A為甲醇、乙醇、乙腈之一或組合。

（2）將步驟（1）中制得的甲氨基阿維菌素磷酸鹽加入水中，攪拌溶解；加入溶劑B攪拌均勻，氫氧化鈉溶液調pH值為6～8，靜止分層1～3h，分離有機相，35～65℃真空濃縮，得到精品甲氨基阿維菌素游離堿；

其中，甲氨基阿維菌素磷酸鹽：水：有機溶劑質量比為1:（10～15）:（6～8）；

所述溶劑B為乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸丁酯；

（3）將步驟（2）中的甲氨基阿維菌素游離堿加入叔丁基甲基醚中，攪拌溶解，保持溫度20～25℃，加入苯甲酸，攪拌反應2～5h,向反應液中滴加正己烷，2～3h滴加完畢，攪拌反應2～3h，過濾，濾餅用正己烷洗滌1～2遍，真空烘干產品，得到甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽產品；

其中，甲氨基阿維菌素游離堿與苯甲酸摩爾比為1:(1.0～1.2)，甲氨基阿維菌素游離堿與叔丁基甲基醚、正己烷質量比為1：（4.5～5.5）：（9～11）。

本發明所得甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽產品HPLC方法測定含量大于95%。質量百分比。

優選的，步驟（1）中甲氨基阿維菌素與溶劑A的質量比1:3-5。

根據本發明優選的，步驟（1）中，甲氨基阿維菌素：溶劑A總量：甲苯質量比為1:（4～4.5）:12。

根據本發明優選的，步驟（1）中所述的溶劑A為乙腈。

根據本發明優選的，步驟（1）中的甲氨基阿維菌素與磷酸的摩爾比為1:1.2。

根據本發明優選的，步驟（1）中磷酸濃度為14-16wt%。

根據本發明優選的，步驟（2）中所述的溶劑B為乙酸乙酯。

根據本發明優選的，步驟（2）中，甲氨基阿維菌素鹽：水：溶劑B質量比為1:12:7。

根據本發明優選的，步驟（2）中，靜止分層時間為1h。

根據本發明優選的，步驟（2）中，所述真空濃縮溫度為50～55℃。

根據本發明優選的，步驟（3）中，甲氨基阿維菌素游離堿與苯甲酸摩爾比為1:1.1。

根據本發明優選的，步驟（3）中，甲氨基阿維菌素游離堿與叔丁基甲基醚、正己烷質量比為1:5:10。

根據本發明優選的，步驟（1）、（3）中所述真空烘干產品的溫度為30℃。