[發明專利]一種甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽的精制方法

有效

• 申請號: 201310473061.5
• 申請日: 2013-10-11
• 公開（公告）號: CN103497226A
• 公開（公告）日: 2014-01-08
• 發明（設計）人: 方明鋒;劉全才;孟祥杰;孔梅;吳連勇
• 申請（專利權）人: 齊魯晟華制藥有限公司
• 主分類號: C07H17/08
• 分類號: C07H17/08;C07H1/06
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 朱家富

1.一種甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽的精制方法，包括步驟如下：

（1）在溫度20℃～25℃，將原料甲氨基阿維菌素加入溶劑A，攪拌溶清，滴加磷酸與溶劑A的混合溶液，攪拌反應0.5～1h；然后加入甲苯攪拌析晶1h；降溫至-5℃～5℃，攪拌5～6h，離心，濾餅用-5℃～5℃甲苯洗滌；真空烘干產品，得到甲氨基阿維菌素磷酸鹽；

其中，甲氨基阿維菌素原料：溶劑A總量：甲苯質量比為1:（3～6）：（10～15），甲氨基阿維菌素與磷酸摩爾比為1:（1～2）；

所述溶劑A為甲醇、乙醇、乙腈之一或組合。

（2）將步驟（1）中制得的甲氨基阿維菌素磷酸鹽加入水中，攪拌溶解；加入溶劑B攪拌均勻，氫氧化鈉溶液調pH值為6～8，靜止分層1～3h，分離有機相，35～65℃真空濃縮，得到精品甲氨基阿維菌素游離堿；

其中，甲氨基阿維菌素磷酸鹽:水:有機溶劑質量比為1:（10～15）:（6～8）；

所述溶劑B為乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸丁酯；

（3）將步驟（2）中的甲氨基阿維菌素游離堿加入叔丁基甲基醚中，攪拌溶解，保持溫度20～25℃，加入苯甲酸，攪拌反應2～5h,向反應液中滴加正己烷，2～3h滴加完畢，攪拌反應2～3h，過濾，濾餅用正己烷洗滌1～2遍，真空烘干產品，得到甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽產品；

其中，甲氨基阿維菌素游離堿與苯甲酸摩爾比為1:(1.0～1.2)，甲氨基阿維菌素游離堿與叔丁基甲基醚、正己烷質量比為1：（4.5～5.5）：（9～11）。

2.如權利要求1所述的精制方法，其特征在于，步驟（1）中，甲氨基阿維菌素：溶劑A總量：甲苯質量比為1:（4～4.5）:12。

3.如權利要求1所述的精制方法，其特征在于，步驟（1）中的甲氨基阿維菌素與磷酸的摩爾比為1:1.2。

4.如權利要求1所述的精制方法，其特征在于，步驟（1）中磷酸溶液濃度為14-16wt%。

5.如權利要求1所述的精制方法，其特征在于，步驟（2）中，甲氨基阿維菌素鹽:水:溶劑B質量比為1:12:7。

6.如權利要求1所述的精制方法，其特征在于，步驟（2）中，所述真空濃縮溫度為50～55℃。

7.如權利要求1所述的精制方法，其特征在于，步驟（3）中，甲氨基阿維菌素游離堿與苯甲酸摩爾比為1:1.1，甲氨基阿維菌素游離堿與叔丁基甲基醚、正己烷質量比為1:5:10。

8.如權利要求1所述的精制方法，其特征在于，步驟如下：

（1）在溫度20℃～25℃，將含量62-65wt%的甲氨基阿維菌素200kg加入到800kg乙腈中，攪拌溶清；反應液中滴加17kg磷酸與100kg乙腈配制的混合溶液攪拌反應0.5～1h；加入甲苯2400kg攪拌析晶1h，降溫至-5℃～5℃，攪拌5～6h，離心，濾餅用-5℃～5℃甲苯洗滌。30℃真空烘干產品，得到甲氨基阿維菌素磷酸鹽161kg，HPLC含量90.3%；

（2）將步驟（1）中制得的甲氨基阿維菌素磷酸鹽161kg加入1932kg水中，攪拌溶解。加入乙酸乙酯1127kg攪拌均勻；用濃度30wt%的氫氧化鈉溶液調pH值為6～8，靜止分層1～3h，分離有機相，35～65℃真空濃縮，得到精品甲氨基阿維菌素游離堿102kg，HPLC含量96.5%；

（3）將步驟（2）中的甲氨基阿維菌素游離堿102kg加入叔丁基甲基醚510kg，攪拌溶解，保持溫度20～25℃，加入苯甲酸15.45kg，攪拌反應2～5h,向反應中滴加正己烷1020kg，2～3h滴加完畢，攪拌反應2～3h.離心過濾，濾餅用正己烷200kg洗滌2遍，30℃真空烘干產品，得到甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽109kg。