[發(fā)明專(zhuān)利]羅氟司特干粉吸入劑

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310473038.6
• 申請(qǐng)日: 2013-10-12
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103536582A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-01-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 閆文娜;陳艷明;倪成良
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 云南龍海天然植物藥業(yè)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K9/72
• 分類(lèi)號(hào): A61K9/72;A61K9/14;A61K31/44;A61P11/00;A61P11/06
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥品技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及磷酸二酯酶抑制劑藥物，特別是一種含有Roflumilast的吸入劑及其制備方法。

背景技術(shù)

慢性阻塞性肺疾病(Chronic?Obstructive?Pulminary?Disease,COPD)是一種常見(jiàn)的、具有氣流阻塞特性的慢性支氣管炎或肺氣腫引起的呼吸道疾病。世界衛(wèi)生組織(WHO)預(yù)測(cè)，至2030年COPD將成為第三大致死性疾病。目前中國(guó)COPD的總體患病率為8.2％，在中國(guó)患者人數(shù)已經(jīng)超過(guò)4000萬(wàn)，預(yù)計(jì)2003～2033年期間，中國(guó)將會(huì)有6500萬(wàn)人死于COPD，已造成嚴(yán)重的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

目前藥物治療方面有糖皮質(zhì)激素氣霧劑、β-受體激動(dòng)劑、抗膽堿能藥物、茶堿類(lèi)藥物，但藥物治療多用于預(yù)防和控制癥狀，減少急性加重的頻率和嚴(yán)重程度，提高運(yùn)動(dòng)耐力和生活質(zhì)量。因此開(kāi)發(fā)能有效控制氣道炎癥的磷酸二酯酶-4抑制劑成為哮喘及COPD藥物的主要研究方向。

Rroflumilast是1993年由德國(guó)安達(dá)(Altana)公司開(kāi)發(fā)，是一個(gè)具有高選擇性的PDE-4抑制劑，并通過(guò)臨床試驗(yàn)證實(shí)可用于COPD的治療。歐盟于2010年7月6日批準(zhǔn)該藥上市，商品名為Daxas，2011年2月美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)該藥在美國(guó)上市。目前的劑型是Roflumilast片劑，規(guī)格為500μg／片，使用方法為口服，每天500μg，一天一次。

然而，在一些哮喘及慢性阻塞性肺炎發(fā)作的情況下，需要立即給藥并且發(fā)揮作用，這就要求一種藥物形式來(lái)代替口服給藥的形式，從而研制成功Roflumilast的一種吸入劑型。

經(jīng)口腔或鼻腔給藥的吸入劑有很多特點(diǎn)：藥物經(jīng)吸入可快速沉降在肺部，能避免或減少對(duì)其他部位的毒副作用；肺部吸收表面積大，膜通透性高，血流豐富，藥物吸收迅速；肺部酶活性較低，且無(wú)肝臟首過(guò)效應(yīng)，提高了生物利用度。目前已經(jīng)有很多成功的范例，如噻托溴銨等。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種含有Roflumilast的吸入劑，所述的這種含有Roflumilast的吸入劑是一種吸收迅速、方便、安全有效的給藥制劑。

本發(fā)明還提供了這種吸入劑的制備方法。

本發(fā)明中，在干粉吸入劑的實(shí)現(xiàn)過(guò)程中，需要將藥物與抗靜電劑及其它藥用可接受輔料混合。

進(jìn)一步的，活性成分Roflumilast占藥劑總重量的0.01％～1％，抗靜電劑占藥劑總重量的0％～2％。

進(jìn)一步的，抗靜電劑為生理可接受的抗靜電劑。

進(jìn)一步的，這些輔料包括左旋糖苷、山梨醇、甲殼素、羥甲基淀粉鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、微晶纖維素、蔗糖、海藻糖、乳糖、葡萄糖、果糖、棉籽糖、麥芽糖醇、甘露醇、羥丙基-β-環(huán)糊精、α-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、蘇氨酸、谷氨酸、亮氨酸、甘氨酸、木糖醇、丙氨酸、門(mén)冬氨酸、聚乙烯吡咯烷酮其中的一種或幾種。如果有必要，還需添加適量的表面活性成分，如二月桂酰磷脂酰膽堿、膽固醇、二棕櫚酰磷脂酰膽堿等。如果有必要，還需添加適量的表面活性成分，如泊洛沙姆、二月桂酰磷脂酰膽堿、膽固醇、二棕櫚酰磷脂酰膽堿，還可以加入適當(dāng)?shù)母叻肿游镔|(zhì)，如預(yù)膠化淀粉、阿拉伯明膠、淀粉、聚乙二醇、聚乳酸、聚乳酸一羥基乙酸中的一種或幾種。

進(jìn)一步的，由于經(jīng)肺部給藥，該藥用組合物必須經(jīng)過(guò)微分化處理，就本發(fā)明而言Roflumilast及其輔料的微粉粒徑優(yōu)選0.5～100μm，優(yōu)選1-10μm，更優(yōu)選4-6μm。

進(jìn)一步的，經(jīng)微粉化處理后，可以采取膠囊型、泡囊型或直接裝填于干粉吸入器內(nèi)。

具體的，Roflumilast的分子式為：(C₁₇H₁₄C₁₂F₂N₂O₃)。

具體的，每個(gè)制劑單位的活性成分Roflumilast的重量為20-640mcg，優(yōu)選40-320mcg。

具體的，由于PDE4抑制劑類(lèi)活性成分在水中溶解度較低，2l℃時(shí)，Roflumilast在水中的溶解度是0.53mg／L(專(zhuān)利WO95／01338)，因而當(dāng)需要高濃度的Roflumilast時(shí)最好使用加溶劑。在涉及的加溶劑范圍內(nèi)，可以使用聚氧乙烯氫化蓖麻油(HCO-60)、聚氧乙烯單油酸脫水山梨醇酯(吐溫80)、氯化芐乙氧銨(Triton-X-100)、Lauromocrogol、十二烷基硫酸鈉、醇。

本吸入劑的制備可以通過(guò)以下途徑得到實(shí)現(xiàn)：