[發明專利]光黃素的合成方法

無效

• 申請號: 201310472623.4
• 申請日: 2013-10-11
• 公開（公告）號: CN104045641A
• 公開（公告）日: 2014-09-17
• 發明（設計）人: 韓光范;邢正;陳立莊;王仲夏
• 申請（專利權）人: 鎮江市高等專科學校
• 主分類號: C07D475/14
• 分類號: C07D475/14
• 代理公司: 鎮江京科專利商標代理有限公司 32107
• 代理人: 夏哲華

技術領域

本發明屬于有機合成領域，涉及一種光黃素的合成方法。?

背景技術

維生素B2又叫核黃素，微溶于水，在中性或酸性溶液中加熱是穩定的。為體內黃酶類輔基的組成部分（黃酶在生物氧化還原中發揮遞氫作用），當缺乏時，就影響機體的生物氧化，使代謝發生障礙。其病變多表現為口眼和外生殖器部位的炎癥，如口角炎唇炎舌炎眼結膜炎和陰囊炎等，故本品可用于上述疾病的防治。體內維生素B2的儲存是很有限的，因此每天都要由飲食提供。?

光黃素是核黃素（維生素B2）的一種衍生物。日本學者研究發現，雞蛋中還含有抗癌物質光黃素，一個雞蛋約含光黃素10微克，光黃素能抑制誘發喉癌和淋巴癌的EB病毒增殖。因此，光黃素的人工合成一直是研究的重點。?

目前，已經報道的有關光黃素的制備方法有兩種，Kino,Katsuhito等人在Bioorganic&Medicinal?Chemistry?Letters,19(7),2070-2074;2009中報道的維生素B2分解制備光黃素，產率為8％；Yasushi?Imada等人在Chemistry?An?Asian?Journal.1(1-2),136-147;2006中報道的四氧嘧啶閉環法制備光黃素，產率為12％。由于產率低，因而制造成本和市售價格高昂。?

發明內容

為了克服上述兩種合成方法中產率低的問題，本發明的目的是提供一種可在室溫下進行，無需氮氣保護，反應時間短，產率高的光黃素的合成方法。?

本發明的光黃素的合成方法按以下步驟進行：?

步驟1：將4,5-二甲基-2-硝基苯胺溶解在濃硫酸中，向溶液中滴加甲醛水溶液，恒溫60～70℃，攪拌，反應完成后，產物經碳酸氫鈉水溶液洗滌、硫酸鎂干燥、丙酮重結晶，得N-甲基-4,5-二甲基-2-硝基苯胺；?

步驟2：將步驟1合成的N-甲基-4,5-二甲基-2-硝基苯胺溶解在乙酸中，將鋅粉加入溶液中，常壓，室溫，攪拌制成反應液；?

步驟3：將步驟2制成的反應液經過濾后倒入四氧嘧啶單水合物和硼酸（對甲苯磺酸，氧化硼，氧化鋁）的溶液中，常壓，室溫進行反應，薄層層析色譜檢測反應過程；?

步驟4：對步驟3得到的粗產品經乙醚、甲酸處理，再用柱層析色譜純化，制得光黃素。?

所述步驟1中4,5-二甲基-2-硝基苯胺與濃硫酸質量比為1:18.5。?

所述步驟1中甲醛水溶液與濃硫酸體積比為1:1。?

所述步驟1中甲醛水溶液滴加時間為2～4小時。?

所述步驟2中N-甲基-4,5-二甲基-2-硝基苯胺與乙酸的質量比為1:40～60。?

所述步驟2中N-甲基-4,5-二甲基-2-硝基苯胺與鋅粉的摩爾比為1:8～15。?

所述步驟3中N-甲基-4,5-二甲基-2-硝基苯胺、四氧嘧啶單水合物、硼酸（對甲苯磺酸，氧化硼，氧化鋁）的摩爾比為5：5～8:5～8。?

所述步驟3中反應時間為2～3小時。?

所述步驟4中采用乙醚、甲酸處理粗產品。?

所述步驟4中采用洗脫劑進行柱層析色譜純化，該洗脫劑由石油醚和乙酸乙酯制成，石油醚和乙酸乙酯的體積比為20～40:1。?

本發明方法具有以下優點：?

1、步驟1中的甲基化產物采用丙酮重結晶，提高純度。?

2、步驟2硝基還原后的反應液直接減壓抽濾，無需氮氣保護，操作簡便。?

3、步驟3中的反應時間由其他方法需要的12小時縮短至2～3小時。?

4、步驟4中采用乙醚甲酸處理粗產物，可方便得到光黃素，提高產品收率。?

5、光黃素的最終產率30％左右，是現有報道過的光黃素最高產率的2.5倍。?

具體實施方式

本發明方法具體按以下步驟進行：?

步驟1：將4,5-二甲基-2-硝基苯胺溶解在濃硫酸中，向溶液中滴加與濃硫酸相等體積的甲醛水溶液，控制滴加速度，用時2～4小時，滴加結束后，體系恒溫60～70℃，攪拌60分鐘，停止攪拌，冷卻至室溫后倒入大量冰水中，減壓抽濾，固體產物用乙酸乙酯溶解，經碳酸氫鈉水溶液洗滌硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去乙酸乙酯溶劑，產物用丙酮重結晶，得N-甲基-4,5-二甲基-2-硝基苯胺；?