[發明專利]一種合成CoreyLactone3?TBS的方法

有效

• 申請號: 201310472597.5
• 申請日: 2013-10-11
• 公開（公告）號: CN103570757B
• 公開（公告）日: 2017-06-13
• 發明（設計）人: 楊波;彭樂
• 申請（專利權）人: 天澤恩源（天津）醫藥技術有限公司
• 主分類號: C07F7/18
• 分類號: C07F7/18
• 代理公司: 北京三聚陽光知識產權代理有限公司11250
• 代理人: 李紅團

技術領域

本發明涉及前列腺素類化合物合成技術領域，具體為一種合成Corey Lactone3-TBS的新方法。

背景技術

Corey Lactone3-TBS全名為(3aR,4S,5R,6aS)-5-叔丁基二甲基硅氧基-4-四羥甲基六氫-2H-環戊烷并[b]呋喃-2-酮.分子式:C₁₄H₂₆O₄Si,結構如下:

Corey Lactone3-TBS作為前列腺素類化合物合成的重要中間體,合成文獻報道不多.一般采用Corey Lactone先保護伯醇,再對仲羥基硅醚化,最后脫去伯醇上的保護基.如文獻Tetrahedron Letters47(2006)6689

但脫去伯醇上的三苯甲基保護基需在-50度下使用價格較高的Et₂AlCl,操作也比較復雜.文獻JACS94(1972)6190:

相對簡單，但原料不易得到.

發明內容

本發明旨在找到一種操作相對簡便,原料比較便宜的方法,得到Corey Lactone 3-TBS.參考糖化學和核苷類化合物的合成,經常用硅醚保護多個羥基,然后選擇性水解其中一個或幾個硅醚,所以本發明考慮使用下面路線得到：

對糖類和核苷類化合物,選擇性脫伯醇的TBS保護基的方法有HF/吡啶（Bioorg Med Chem21(2013)257,高氯酸/SiO₂(Carbohydrate Research344(2009)2342,ZnBr₂/硝基甲烷(JACS105(1983)5879),CBr4/光解(Tetrahedron,60(2004)11465)等,以上方法或用到強刺激性試劑,或操作不方便.文獻Synthetic Communications27(17)(1997)2953采用LiBr/18-冠-6選擇性脫去硅醚保護基,該反應條件溫和,但所用18-冠-6對眼睛和皮膚有刺激性,而且價格昂貴用量大,不適宜大規模操作.考慮到18-冠-6一般用做相轉移催化劑,其他常用的相轉移催化劑還有季銨鹽類和聚乙二醇等,所以本發明使用價格低廉,無毒無刺激的聚乙二醇代替18-冠-6.經試驗,效果良好,沒有過反應(脫雙TBS)發生.

本發明是通過以下技術方案實現：

一種Corey Lactone3-TBS的制備方法,其特征在于選擇性脫去伯醇的TBS保護基。

具體地，是以Corey Lactone為原料，先進行硅醚基保護,然后選擇性脫去伯醇的TBS保護基，得到Corey Lactone3-TBS。

選擇性脫保護條件為使用LiBr/聚乙二醇。

選擇性脫保護溶劑優選為丙酮。

選擇性脫保護反應溫度優選為20-80℃。

硅醚基保護反應試劑優選叔丁基二甲基氯硅烷。

更具體地，將Corey Lactone懸浮于二氯甲烷中，加入咪唑、DMAP(4-二甲氨基吡啶)，滴加TBSCl(叔丁基二甲基氯硅烷)的二氯甲烷溶液進行硅醚化反應，25-30℃攪拌16小時，用飽和鹽水洗滌,無水硫酸鈉干燥,濃縮，濃縮所得固體用丙酮溶解，加入LiBr.H2O和聚乙二醇4000，20-80℃反應在，回流15小時，過濾，濾液濃縮， 加入正己烷于20℃攪拌2小時，析出白色固體，過濾，烘干，即得Corey Lactone3-TBS。

本發明使用的反應條件溫和,操作簡便，原料便宜易得，對環境無不利影響,適合大規模生產.

實施例1