[發明專利]制備來那度胺的方法

有效

• 申請號: 201310472457.8
• 申請日: 2013-10-11
• 公開（公告）號: CN103497175A
• 公開（公告）日: 2014-01-08
• 發明（設計）人: 許勇;李莉娥;郭滌亮;樂洋;張緒文;楊仲文;王磊;田華
• 申請（專利權）人: 人福醫藥集團股份公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04
• 代理公司: 北京清亦華知識產權代理事務所(普通合伙) 11201
• 代理人: 李志東

1.一種制備式1所示化合物的方法，其特征在于，包括：

1）使式2所示化合物發生酯化反應，以便獲得式3所示化合物；

2）將所述式3所示化合物與氨基保護劑接觸，以便獲得式4所示化合物；

3）使所述式4所示化合物發生鹵代反應，以便獲得式5所示化合物；

4）將所述式5所示化合物與式6所示化合物接觸，以便獲得式7所示化合物；以及

5）將所述式7所示化合物發生脫保護反應，以便獲得所述式1所示化合物，

其中，R1為烷基，R2為鹵素，PG代表氨基保護基團。

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，R1為碳原子數目為1～10的烷基，優選R1為甲基，R2為Br或Cl，優選R2為Br。

3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟1）中，在存在酸催化劑時，使所述式2所示化合物與一元醇接觸，以便發生所述酯化反應，從而獲得所述式3所示化合物。

4.根據權利要求3所述的方法，其特征在于，所述酸催化劑為選自對甲苯磺酸和硫酸的至少一種，所述一元醇為碳原子數目為1～10的一元醇，優選甲醇。

5.根據權利要求3所述的方法，其特征在于，所示式2所示化合物與所述酸催化劑的摩爾比為1：1.2～3.0。

6.根據權利要求3所述的方法，其特征在于，在50～80攝氏度的溫度下，進行所述酯化反應8～15小時。

7.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述氨基保護劑為選自二碳酸二叔丁酯、氯甲酸芐酯、溴芐和對甲苯磺酰氯中的至少一種，優選所述氨基保護試劑為選自二碳酸二叔丁酯和氯甲酸芐酯中的至少一種，最優選所述氨基保護試劑為二碳酸二叔丁酯。

8.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟2）中，在第一有機溶劑中，在存在堿催化劑時，將所述式3所示化合物與所述氨基保護劑接觸，以便進行氨基保護反應，從而獲得式4所示化合物，

其中，

所述第一有機溶劑為選自鹵代烴類有機溶劑和醚類有機溶劑的至少一種，

所述堿催化劑為選自有機堿和無機堿的至少一種。

9.根據權利要求8所述的方法，其特征在于，所述鹵代烴類有機溶劑為選自氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、氯乙烷、二氯乙烷和三氯乙烷的至少一種，優選所述鹵代烴類有機溶劑為選自二氯甲烷和三氯甲烷的至少一種，

所述醚類有機溶劑為選自甲醚、乙醚、石油醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、乙基丁基醚、乙基叔丁基醚、四氫呋喃、四氫吡喃、二氧六環和苯甲醚的至少一種，優選所述醚類有機溶劑為選自石油醚、四氫呋喃、甲基叔丁基醚和二氧六環的至少一種，

所述堿催化劑為選自4-二甲氨基吡啶和三乙胺的至少一種。

10.根據權利要求8所述的方法，所述式3所示化合物與所述氨基保護試劑的摩爾比為1：1.1～2.0，

所述式3所示化合物與堿催化劑的摩爾比為1：1.5～3.0，

所述氨基保護反應在0～45攝氏度的溫度下進行3～8小時。

11.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟3）中，在第二有機溶劑中，在存在引發劑時，將所述式4所示化合物與鹵化劑接觸，以便進行鹵代反應，從而生成所述式5所示化合物，

其中，

所述第二有機溶劑為選自氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、氯乙烷、二氯乙烷和三氯乙烷的至少一種，優選地為選自二氯甲烷和三氯甲烷中的至少一種，

所述鹵化劑為選自溴化銅、溴化氫、N-溴代丁二酰亞胺(NBS)、溴化二甲基溴代硫(DMBS)、溴化鈉、溴化鉀、溴化銨和氯化溴中的至少一種，優選所述溴化劑為N-溴代丁二酰亞胺，

所述引發劑為選自偶氮二異丁腈、偶氮二異庚腈、過氧化苯甲酰和過氧化二碳酸二異丙酯的至少一種，優選所述引發劑為偶氮二異丁腈。

12.根據權利要求11所述的方法，其特征在于，所述式4所示化合物與所述溴化劑的摩爾比為1：1.05～2.0，所述式4所示化合物與所述引發劑的摩爾比為1：0.1～0.5，所述鹵代反應在30～80攝氏度的溫度下進行3～8小時。