[發明專利]制備來那度胺的方法

有效

• 申請號: 201310472457.8
• 申請日: 2013-10-11
• 公開（公告）號: CN103497175A
• 公開（公告）日: 2014-01-08
• 發明（設計）人: 許勇;李莉娥;郭滌亮;樂洋;張緒文;楊仲文;王磊;田華
• 申請（專利權）人: 人福醫藥集團股份公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04
• 代理公司: 北京清亦華知識產權代理事務所(普通合伙) 11201
• 代理人: 李志東

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域。具體而言，涉及制備來那度胺的方法。?

背景技術

來那度胺(Lenalidomide/Revlimid，化合物1)，化學名為3-(7-氨基-3-氧代-1H-異吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮，其化學結構如下所示：?

來那度胺是一種有抗血管生成、免疫調節及直接殺死腫瘤細胞等多重作用的免疫調節藥，它由美國Celgene公司開發并已于2005年12月獲得美國FDA批準，用于治療多發性骨髓瘤和骨髓增生異常綜合征，是用于治療孕吐曾引起數以千計的嬰兒出生缺陷沙利度胺（thalidomide）的加強版，具有抗癌潛力，與沙利度胺相比，其不良反應更少，研究證明其不會引起嬰兒出生缺陷。目前制備來那度胺的方法雖然很多，但存在著制備工藝復雜、合成效率低、生產成本高、生產安全性低、污染自然環境、難以工業化生產等缺點。?

因此，目前制備來那度胺的方法仍有待改進。?

發明內容

本發明旨在至少解決現有技術中存在的技術問題之一。為此，本發明提出了可以有效地制備來那度胺的方法。?

本發明提出了一種制備來那度胺的方法。根據本發明的實施例，該方法包括：?

1）參照下式，使式2所示化合物發生酯化反應，以便獲得式3所示化合物，?

2）參照下式，將所述式3所示化合物與氨基保護劑接觸，以便獲得式4所示化合物，?

3）參照下式，使所述式4所示化合物發生鹵代反應，以便獲得式5所示化合物，?

4）參照下式，將所述式5所示化合物與式6所示化合物接觸，以便獲得式7所示化合物，?

以及?

5）參照下式，將所述式7所示化合物發生脫保護反應，以便獲得所述式1所示化合物，?

在本文中所使用的術語“接觸”應做廣義理解，其可以是任何能夠使得至少兩種反應物發生化學反應的方式，例如可以是將兩種反應物在適當的條件下進行混合。在本文中，“化合物N”在本文中有時也稱為“式N所示化合物”，在本文中N為1-13的任意整數，例如“化合物2”在本文中也可以稱為“式2所示化合物”。?

在本文中所使用的術語“第一”、“第二”等類似描述僅用于描述目的，而不能理解為指示或暗示相對重要性或者隱含指明所指示的技術特征的數量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隱含地包括一個或者更多個該特征。在本發明的描述中，除非另有說明，“多個”的含義是兩個或兩個以上，除非另有明確的限定。?

利用根據本發明實施例的制備來那度胺的方法可以有效地制備來那度胺，并且制備工藝簡單，合成效率高，所制備來那度胺的純度較高，該制備方法未見文獻報道。另外，該制備方法還具有起始原料易得、反應條件溫和、無需特殊反應設備、在制備過程中沒有難以分離的化合物等優點，從而更適合大規模、工業化生產來那度胺。?

另外，根據本發明實施例的制備來那度胺的方法還可以具有如下附加的技術特征：?

根據本發明的實施例，R1為碳原子數目為1～10的烷基，優選R1為甲基，R2為Br或Cl，優選R2為Br。?

根據本發明的實施例，使式2所示化合物發生酯化反應的手段，并不受特別限制。例如根據本發明的一些實施例，在步驟1）中，在存在酸催化劑時，使所述式2所示化合物與一元醇接觸，以便發生所述酯化反應，從而獲得所述式3所示化合物。根據本發明的又一些實施例，在50～80攝氏度的溫度下，進行所述酯化反應8～15小時。?

根據本發明的實施例，所述酸催化劑和一元醇的種類及其使用量不受特別限制。例如根據本發明的一些實施例，所述酸催化劑為選自對甲苯磺酸和硫酸的至少一種，所述一元醇為碳原子數目為1～10的一元醇，優選甲醇。根據本發明的另外一些實施例，所示式2所示化合物與所述酸催化劑的摩爾比為1：1.2～3.0。?

根據本發明的實施例，將所述式3所示化合物與氨基保護劑接觸的手段，并不受特別限制。例如根據本發明的一些實施例，所述氨基保護劑為選自二碳酸二叔丁酯、氯甲酸芐酯、溴芐和對甲苯磺酰氯中的至少一種，優選所述氨基保護試劑為選自二碳酸二叔丁酯和氯甲酸芐酯中的至少一種，最優選所述氨基保護試劑為二碳酸二叔丁酯。?