[發明專利]一類四氫原小檗堿類化合物、其制備方法及應用

有效

• 申請號: 201310470736.0
• 申請日: 2013-10-10
• 公開（公告）號: CN104557908A
• 公開（公告）日: 2015-04-29
• 發明（設計）人: 沈敬山;李劍峰;王震;蔣翔銳;田廣輝;王貫
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所;上海特化醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D455/03
• 分類號: C07D455/03;A61K31/4375;A61P25/18;A61P25/06;A61P25/24;A61P25/20;A61P25/22;A61P25/14
• 代理公司: 北京金信知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 朱梅;張皓

1.一種具有如下結構的四氫原小檗堿類化合物，以及立體異構體及藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑合物：

其中，表示該化合物可以為消旋體、R構型或S構型。

2.根據權利要求1所述的四氫原小檗堿類化合物，以及立體異構體及藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑合物，其特征在于式I化合物的構型為R構型。

3.根據權利要求1或2所述的四氫原小檗堿類化合物，以及立體異構體及藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑合物，其特征在于所述藥學上可接受的鹽包括：式（I）化合物與鹽酸、氫溴酸、硫酸或磷酸的無機酸生成的無毒酸加成鹽；或式（I）化合物與有機羧酸或有機磺酸的有機酸生成的無毒酸加成鹽；或式（I）化合物與堿反應生成的藥用金屬鹽。

4.根據權利要求1或2所述的四氫原小檗堿類化合物，以及立體異構體及藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑合物的制備方法，包括如下步驟：

（1）將SPD與氯甲酸對硝基苯酚酯經?；磻玫绞絀I化合物。

（2）將式II化合物與γ-氨基丁酸叔丁酯經胺化反應，得到式I化合物。

5.根據權利要求4所述的四氫原小檗堿類化合物，當以及立體異構體及藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑合物的制備方法，其特征在于，當式I化合物為R構型時由以下方法制備：

（1）將l-SPD與氯甲酸對硝基苯酚酯反應得到式IIa化合物，必要時可以加入催化劑催化

（2）將式IIa化合物與γ-氨基丁酸叔丁酯反應，得到式Ia化合物

6.根據權利要求4或5所述的式I化合物的制備方法，其中所述催化劑為N,N-二甲基-4-氨基吡啶、三乙胺、DBU或二異丙基乙胺等；所述溶劑為THF、乙醚、乙二醇二甲醚、二氧六環、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、吡咯烷酮類或乙腈。

7.一種藥物組合物，其包含根據權利要求1～4中任一項所述的化合物和藥學上可接受的輔料。

8.根據權利要求1～4中任一項所述的化合物在制備用于預防或治療與多巴胺或5-羥色胺相關的疾病的藥物中的用途。

9.如權利要求1所述的四氫原小檗堿類化合物，以及立體異構體及藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑合物在制備預防或治療中樞神經系統疾病藥物中的用途。

10.根據權利要求8或9所述的用途，其特征為所述疾病為精神分裂癥、多動癥、偏頭痛、抑郁、失眠、雙極情感障礙、躁狂或焦慮疾病。