[發(fā)明專利]一類四氫原小檗堿類化合物、其制備方法及應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310470736.0
• 申請(qǐng)日: 2013-10-10
• 公開（公告）號(hào): CN104557908A
• 公開（公告）日: 2015-04-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 沈敬山;李劍峰;王震;蔣翔銳;田廣輝;王貫
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所;上海特化醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D455/03
• 分類號(hào): C07D455/03;A61K31/4375;A61P25/18;A61P25/06;A61P25/24;A61P25/20;A61P25/22;A61P25/14
• 代理公司: 北京金信知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11225
• 代理人: 朱梅;張皓

1.一種具有如下結(jié)構(gòu)的四氫原小檗堿類化合物，以及立體異構(gòu)體及藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物：

其中，表示該化合物可以為消旋體、R構(gòu)型或S構(gòu)型。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的四氫原小檗堿類化合物，以及立體異構(gòu)體及藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物，其特征在于式I化合物的構(gòu)型為R構(gòu)型。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的四氫原小檗堿類化合物，以及立體異構(gòu)體及藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物，其特征在于所述藥學(xué)上可接受的鹽包括：式（I）化合物與鹽酸、氫溴酸、硫酸或磷酸的無機(jī)酸生成的無毒酸加成鹽；或式（I）化合物與有機(jī)羧酸或有機(jī)磺酸的有機(jī)酸生成的無毒酸加成鹽；或式（I）化合物與堿反應(yīng)生成的藥用金屬鹽。

4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的四氫原小檗堿類化合物，以及立體異構(gòu)體及藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物的制備方法，包括如下步驟：

（1）將SPD與氯甲酸對(duì)硝基苯酚酯經(jīng)酰化反應(yīng)得到式II化合物。

（2）將式II化合物與γ-氨基丁酸叔丁酯經(jīng)胺化反應(yīng)，得到式I化合物。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的四氫原小檗堿類化合物，當(dāng)以及立體異構(gòu)體及藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物的制備方法，其特征在于，當(dāng)式I化合物為R構(gòu)型時(shí)由以下方法制備：

（1）將l-SPD與氯甲酸對(duì)硝基苯酚酯反應(yīng)得到式IIa化合物，必要時(shí)可以加入催化劑催化

（2）將式IIa化合物與γ-氨基丁酸叔丁酯反應(yīng)，得到式Ia化合物

6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的式I化合物的制備方法，其中所述催化劑為N,N-二甲基-4-氨基吡啶、三乙胺、DBU或二異丙基乙胺等；所述溶劑為THF、乙醚、乙二醇二甲醚、二氧六環(huán)、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、吡咯烷酮類或乙腈。

7.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)所述的化合物和藥學(xué)上可接受的輔料。

8.根據(jù)權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)所述的化合物在制備用于預(yù)防或治療與多巴胺或5-羥色胺相關(guān)的疾病的藥物中的用途。

9.如權(quán)利要求1所述的四氫原小檗堿類化合物，以及立體異構(gòu)體及藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物在制備預(yù)防或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物中的用途。

10.根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的用途，其特征為所述疾病為精神分裂癥、多動(dòng)癥、偏頭痛、抑郁、失眠、雙極情感障礙、躁狂或焦慮疾病。