[發明專利]一類四氫原小檗堿類化合物、其制備方法及應用

有效

• 申請號: 201310470736.0
• 申請日: 2013-10-10
• 公開（公告）號: CN104557908A
• 公開（公告）日: 2015-04-29
• 發明（設計）人: 沈敬山;李劍峰;王震;蔣翔銳;田廣輝;王貫
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所;上海特化醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D455/03
• 分類號: C07D455/03;A61K31/4375;A61P25/18;A61P25/06;A61P25/24;A61P25/20;A61P25/22;A61P25/14
• 代理公司: 北京金信知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 朱梅;張皓

技術領域

本發明涉及一類四氫原小檗堿類化合物以及包含它們的藥物組合物，這些化合物具有對多巴胺受體的活性，并因此可應用于多種治療領域，尤其是用于治療中樞神經系統的疾病，例如精神分裂癥、多動癥、偏頭痛等。本發明還涉及該類化合物的制備方法及其在制備藥物組合物中的用途。

發明背景

左旋千金藤啶堿（l-SPD）是從中藥延胡索（Corydalis yanhusuo）中分離出的一種生物堿。在已報道的四氫原小檗堿類多巴胺受體配體中，l-SPD活性最強。l-SPD為已有藥物，臨床已用于治療血管性頭痛和偏頭痛、多動癥等疾病。中科院上海藥物所在對該化合物的深入研究中發現，l-SPD具有D1激動-D₂拮抗雙重作用（ZL94112235.2），可嘗試用于治療精神分裂癥，l-SPD的動物實驗和臨床觀察結果已表明，它們可能是具有抗精神分裂癥療效的新型藥物的代表。但是，l-SPD的藥代動力學性質欠佳，口服生物利用度極低，僅為5％，從而導致動物體內藥效劑量過大，且很快代謝，作用持續時間短，限制了其進一步應用。本發明的目的是尋找具有更高生物利用度的l-SPD的前藥衍生物，以改善其藥代動力學性質，提高其生物利用度，延長其體內藥效持續時間。

發明內容：

本發明一個目的在于提供一類具有高生物利用度的化合物及其藥物組合物。本發明另外涉及式I化合物，以及包含它們的藥物組合物。本發明還涉及制備上述物質的方法。

本發明的又一個目的在于提供一種通式（I）所示的四氫原小檗堿類化合物，以及立體異構體及藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑合物：

其中，表示該化合物可以為消旋體、R構型或S構型。

更優選的，是以下式Ia化合物：

本文中所述“鹽”，包括藥學上可接受的鹽，以及藥學不可接受的鹽。不優選對患者使用藥學不可接受的鹽，但所述的鹽可用于提供藥物中間體和散裝藥物形式。所述藥學上可接受的鹽包括：式（I）化合物與鹽酸、氫溴酸、硫酸或磷酸的無機酸生成的無毒酸加成鹽；或式（I）化合物與有機羧酸或有機磺酸的有機酸生成的無毒酸加成鹽；或式（I）化合物與堿反應生成的藥用金屬鹽。

本發明所述“溶劑合物”，只要是制造鹽以及結晶時使用的溶劑即可，無特殊限定，具體而言，例如可以是水合物、醇合物、丙酮合物、甲苯合物等，優選水合物、醇合物。

本發明的又一個實施方案涉及包含治療或預防有效量的式I化合物或其藥物組合物和劑型的制備方法。

式I化合物具體制備方法如下：

1.式II化合物的制備方法

將SPD與氯甲酸對硝基苯酚酯經酯化反應得到式II化合物。催化劑可以是N,N-二甲基-4-氨基吡啶、三乙胺、DBU、二異丙基乙胺等；反應溶劑可以為THF、乙醚、乙二醇二甲醚、二氧六環、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、吡咯烷酮類、乙腈或其混合溶劑；反應溫度隨試劑或溶劑等的變化而變化，通常在-20℃到200℃，優選0℃到100℃；反應時間不限，通常是10分鐘～24小時。

2.式I化合物的制備方法

將式II化合物與γ-氨基丁酸叔丁酯進行胺化反應，得到式I化合物。反應溶劑可以為THF、乙醚、乙二醇二甲醚、二氧六環、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、吡咯烷酮類、乙腈或其混合溶劑；反應溫度隨試劑或溶劑等的變化而變化，通常在-20℃到200℃，優選0℃到100℃；反應時間不限，通常是10分鐘～24小時。

更具體地，當式I化合物為R構型時（即式Ia化合物）可按照以下方法制備：

（1）將l-SPD與氯甲酸對硝基苯酚酯反應得到式IIa化合物，必要時可以加入催化劑催化，所述催化劑同上

（2）將式IIa化合物與γ-氨基丁酸叔丁酯反應，得到式Ia化合物。

反應具體條件同式I化合物的制備方法。

另一方面，本發明的目的是提供包含一種或多種通式（I）所示的化合物以及藥學上可接受的輔料的藥物組合物。

所述輔料可以為醫藥領域中通常使用的賦形劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、矯味矯嗅劑、乳化劑、表面活性劑、助溶劑、懸浮劑、等滲劑、緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑、穩定劑、吸收促進劑等，也可根據需要適當組合上述添加劑進行使用。

優選的，本發明的式I化合物在口服藥物組合物中與至少一種藥物賦形劑混合進行配制，每劑量含10mg～500mg活性成分。