[發(fā)明專利]一種生物素中間體硫酮的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310470107.8
• 申請(qǐng)日: 2013-10-09
• 公開（公告）號(hào): CN103554129A
• 公開（公告）日: 2014-02-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孫林;劉平
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 安徽泰格維生素實(shí)業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D495/04
• 分類號(hào): C07D495/04
• 代理公司: 北京路浩知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11002
• 代理人: 王文君

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，涉及一種生物素關(guān)鍵中間體硫酮(3aS,6aR)-1,3-二芐基-四氫-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4（1H）-二酮的制備方法。

背景技術(shù)

(3aS,6aR)-1,3-二芐基-四氫-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4（1H）-二酮（Ⅰ）是合成d-生物素的關(guān)鍵中間體。該中間體經(jīng)格式加側(cè)鏈、氫化、脫芐、水解后可生成d-生物素。合成(3aS,6aR)-1,3-二芐基-四氫-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4（1H）-二酮的主要原料為硫代試劑和（3aS,6aR)-1,3-二芐基-四氫-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4（1H）-二酮（內(nèi)酮，Ⅱ），其化學(xué)式如下：

其中使用硫代乙酸鉀作為硫代試劑與內(nèi)酮反應(yīng)是目前使用較多的硫酮合成方法，為瑞士羅氏公司首創(chuàng)并沿用至今。專利文獻(xiàn)JP特開昭50-014692使用70%硫氫化鈉、二硫化碳作為硫代試劑，昭62-7196使用硫代乙酰胺作為硫代試劑，專利CN1548440A使用硫化鈉與硫代乙酸作為硫代試劑，專利CN1285595C使用自制的硫氫化鉀溶液作為硫代試劑。目前這些方法中硫代試劑不穩(wěn)定易氧化，在反應(yīng)過(guò)程中硫代試劑受水和氧影響極大，硫代效率低，導(dǎo)致硫酮收率偏低。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種生物素中間體硫酮的制備方法。

為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)手段。

一種生物素中間體硫酮的制備方法，以硫代乙酸鉀和硫代乙酸的混合溶液作為硫代試劑，與（3aS,6aR)-1,3-二芐基-四氫-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4（1H）-二酮混合，對(duì)混合體系回收苯，脫水后，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，進(jìn)行硫化反應(yīng)，得到(3aS,6aR)-1,3-二芐基-四氫-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4（1H）-二酮。

上述生物素中間體硫酮的制備方法具體包括如下步驟：

1）硫代試劑制備

低溫條件下，硫代乙酸與氫氧化鉀在N，N-二甲基甲酰胺與苯的混合溶劑中反應(yīng)，生成硫代乙酸鉀；

2）脫水處理

向步驟1）含有硫代乙酸鉀、未反應(yīng)的硫代乙酸的混合液中加入（3aS,6aR)-1,3-二芐基-四氫-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4（1H）-二酮，升溫回流，再經(jīng)油水分水器分離體系中的水分；

3）硫化反應(yīng)

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將步驟2）脫水后的混合液加熱至一定溫度，硫代乙酸和硫代乙酸鉀分別與（3aS,6aR)-1,3-二芐基-四氫-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4（1H）-二酮發(fā)生硫化反應(yīng)，冷卻回收苯，再升溫回收N，N-二甲基甲酰胺，得到淡紅色(3aS,6aR)-1,3-二芐基-四氫-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4（1H）-二酮粗品；

4）萃取結(jié)晶

用二氯甲烷溶解步驟3）所得的淡紅色(3aS,6aR)-1,3-二芐基-四氫-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4（1H）-二酮粗品，水萃取，加乙酸乙酯，冷卻，結(jié)晶，抽濾，得到白色(3aS,6aR)-1,3-二芐基-四氫-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4（1H）-二酮。

其中，在步驟1）中，所述低溫控制在0～-20℃，優(yōu)選-10℃；反應(yīng)時(shí)間1～4H，優(yōu)選2H；

在步驟1）中，所述硫代乙酸與氫氧化鉀的摩爾比為1:0.25～1，優(yōu)選1:0.7；從而確保硫代乙酸既可直接作為硫代試劑與（3aS,6aR)-1,3-二芐基-四氫-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4（1H）-二酮反應(yīng)，又可以抑制生成的硫代乙酸鉀水解。

在步驟1）中，所述N，N-二甲基甲酰胺與硫代乙酸的摩爾比為1:1～2；所述N，N-二甲基甲酰胺與苯體積比為1:0.25～1，優(yōu)選1:0.5；

在步驟2）中，所述回流溫度60℃～80℃，優(yōu)選70℃；回流時(shí)間1～4H，優(yōu)選2H；

在步驟2）中，所述（3aS,6aR)-1,3-二芐基-四氫-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4（1H）-二酮與步驟1）中硫代乙酸的摩爾比為：1:1～2，優(yōu)選1:1.1；

在步驟3）中，所述硫化反應(yīng)溫度140℃～170℃，優(yōu)選150℃，硫化反應(yīng)時(shí)間0.5～5H，優(yōu)選1H；

在步驟3）中，苯回收溫度為20-40℃，優(yōu)選30℃；N，N-二甲基甲酰胺回收溫度為80℃～100℃，優(yōu)選90℃；

在步驟4）中，為了獲得更好的萃取效果，通常用水萃取2-4次；所述結(jié)晶溫度為0℃～-10℃，優(yōu)選-5℃；