[發明專利]一種生物素中間體硫酮的制備方法

有效

• 申請號: 201310470107.8
• 申請日: 2013-10-09
• 公開（公告）號: CN103554129A
• 公開（公告）日: 2014-02-05
• 發明（設計）人: 孫林;劉平
• 申請（專利權）人: 安徽泰格維生素實業有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司 11002
• 代理人: 王文君

1.一種生物素中間體硫酮的制備方法，其特征在于，以硫代乙酸鉀和硫代乙酸的混合溶液作為硫代試劑，與（3aS,6aR)-1,3-二芐基-四氫-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4（1H）-二酮混合，對混合體系回收苯，脫水后，在氮氣保護下，進行硫化反應，得到(3aS,6aR)-1,3-二芐基-四氫-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4（1H）-二酮。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

1）硫代試劑制備

低溫條件下，硫代乙酸與氫氧化鉀在N，N-二甲基甲酰胺與苯的混合溶劑中反應，生成硫代乙酸鉀；

2）脫水處理

向步驟1）含有硫代乙酸鉀、未反應的硫代乙酸的混合液中加入（3aS,6aR)-1,3-二芐基-四氫-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4（1H）-二酮，升溫回流，再經油水分水器分離體系中的水分；

3）硫化反應

氮氣保護下，將步驟2）脫水后的混合液加熱至一定溫度，硫代乙酸和硫代乙酸鉀分別與（3aS,6aR)-1,3-二芐基-四氫-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4（1H）-二酮發生硫化反應，冷卻回收苯，再升溫回收N，N-二甲基甲酰胺，得到淡紅色(3aS,6aR)-1,3-二芐基-四氫-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4（1H）-二酮粗品；

4）萃取結晶

用二氯甲烷溶解步驟3）所得的淡紅色(3aS,6aR)-1,3-二芐基-四氫-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4（1H）-二酮粗品，水萃取，加乙酸乙酯，冷卻，結晶，抽濾，得到白色(3aS,6aR)-1,3-二芐基-四氫-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4（1H）-二酮。

3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，在步驟1）中，所述低溫控制在0～-20℃；反應時間1～4H。

4.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，在步驟1）中，所述硫代乙酸與氫氧化鉀的摩爾比為1:0.25～1；所述N，N-二甲基甲酰胺與硫代乙酸的摩爾比為1:1～2；所述N，N-二甲基甲酰胺與苯體積比為1:0.25～1。

5.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，在步驟2）中，所述回流溫度60℃～80℃；回流時間1～4H。

6.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，在步驟2）中，所述（3aS,6aR)-1,3-二芐基-四氫-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4（1H）-二酮與步驟1）中硫代乙酸的摩爾比為：1:1～2。

7.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，在步驟3）中，所述硫化反應溫度140℃～170℃；硫化反應時間0.5～5H；苯回收溫度為20-40℃；N，N-二甲基甲酰胺回收溫度為80℃～100℃。

8.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，在步驟4）中，所述結晶溫度為0℃～-10℃。

9.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，在步驟4）中，所述二氯甲烷與水的摩爾比為1:3～6；所述（3aS,6aR)-1,3-二芐基-四氫-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4（1H）-二酮與二氯甲烷、水用量為1g:5ml:5ml。