[發(fā)明專利]一種來那度胺的新型制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310469416.3
• 申請日: 2013-10-09
• 公開（公告）號: CN103601717A
• 公開（公告）日: 2014-02-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 鄧澤平;陳芳軍;蔣江平
• 申請（專利權(quán)）人: 湖南華騰制藥有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種化學(xué)藥物的新型制備方法，特別涉及化合物來那度胺的一種新型制備方法。?

技術(shù)背景

來那度胺(Lenalidomide),商標(biāo)名REVLIMID^TM，化學(xué)名3-(7-amino-3-oxo-1h-isoin-dol-2-yl)piperidine-2,6-dione，CAS：191732-72-6，結(jié)構(gòu)式為：?

來那度胺是由美國Celgene公司研發(fā)的新型免疫調(diào)節(jié)口服制劑，用于治療致死性血液疾病以及癌癥的藥物。來那度胺對細(xì)胞內(nèi)多種生物途徑都有影響。Celgene公司仍在進(jìn)行本品的血液學(xué)和腫瘤學(xué)治療作用評估，包括多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征、慢性淋巴細(xì)胞白血病以及實(shí)體瘤。骨髓增生異常綜合征是一種惡性血液疾病，全球大約有30萬患者。當(dāng)骨髓中的血細(xì)胞始終處于不成熟階段從而不能履行其必要功能時(shí)，骨髓增生異常綜合征就會(huì)發(fā)生。骨髓中充滿了這些不成熟細(xì)胞，抑制了正常細(xì)胞的發(fā)展。骨髓增生異常綜合征患者必須經(jīng)常依靠輸血來抵抗貧血、疲勞等癥狀，直到發(fā)展成為威脅生命的鐵超負(fù)荷或者鐵中毒。該疾病的治療迫切需要一種治本的方法而不僅僅是控制癥狀。超過一半的骨髓增生異常綜合征患者診斷出細(xì)胞染色體變異，包括一個(gè)以上染色體的部分或完全缺失。骨髓增生異常綜合征中最常見的細(xì)胞染色體異常出現(xiàn)在5、7和20號染色體的q缺失。另一比較普遍的變異是8號染色體的額外復(fù)制。5q染色體的缺失在骨髓增生異常綜合征患者中的比例可達(dá)20%～30%。?

該藥品主要用于治療慢性骨健瘤和有5q缺失的骨髓增生異常綜合癥(Myclodysplastic?syndrome,MDS)，來那度胺是沙利度胺的新一代衍生物，但沒有發(fā)現(xiàn)其具有致崎變的毒性，并且藥效比沙利度胺強(qiáng)100倍.根據(jù)三期臨床試臉的結(jié)果，來那度胺是目前治療多發(fā)性勞銳瘤療效最顯著的藥品，超過一半的病人服用該藥后可以延長存活時(shí)間達(dá)到3年以上.另外它也是可以有效治療骨髓增生異常綜合癥(MDS)唯一的藥物，臨床結(jié)果發(fā)現(xiàn)64%的MDS病人用來那度按治療后無需再用輸血來治療MDS.?

據(jù)已公開報(bào)道的的資料，來那度胺的制備方法有很多。專利WO2010100476公開了一種制備來那度胺的方法，其合成路線如下：?

該路線以N-(叔丁氧羰基羰基)-L-谷氨酰胺經(jīng)過分子內(nèi)縮合、脫保護(hù)得到3-氨基-2,6-哌啶二酮。另用2-甲基-3-硝基苯甲酸經(jīng)酯化、溴代得到2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯。然后3-氨基-2,6-哌啶二酮與2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲再經(jīng)過縮合、還原得到5.該方法的缺點(diǎn)是收率低、純化困難。?

2008年，方峰，許煦，冀亞飛（中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2008,39（12）：888-89.）報(bào)道了另一條合成路線如下：?

該路線以N-(芐氧羰基)-L-谷氨酰胺經(jīng)過酯化、脫芐基得L-谷氨酰胺甲酯。另用2-甲基-3-硝基苯甲酸經(jīng)酯化、溴代得到2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯。然后L-谷氨酰胺甲酯與2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯經(jīng)過縮合得到中間體N-(4-硝基-1-氧代-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-L-谷氨酰胺甲酯，再經(jīng)過硝基還原、分子內(nèi)縮合得到5。或先經(jīng)過分子內(nèi)縮合后還原也可得到5。該工藝存在路線長、收率低、環(huán)境污染嚴(yán)重，工業(yè)化成本高的缺點(diǎn)。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明公開了來那度胺的一種新型制備方法，以戊二酰亞胺和4-硝基-異吲哚啉-1-酮為原料，兩種原料均廉價(jià)易得，從而顯著縮短了工藝步驟，提高了產(chǎn)品收率，減輕了環(huán)境污染程度，降低了生產(chǎn)成本，是一條非常適宜工業(yè)化生產(chǎn)的工藝路線。?

本發(fā)明公開的以戊二酰亞胺和4-硝基-異吲哚啉-1-酮為原料制備來那度胺的方法包括步驟如下：?

(1)以戊二酰亞胺（1）為起始原料，用鹵代試劑在羰基α位發(fā)生鹵素取代反應(yīng)得到3;?

其中，X表示氯、溴或碘原子；?

（2）把2與3在堿性條件下進(jìn)行親核取代反應(yīng)，失去一個(gè)小分子縮合得到4；?

(2)最后把4用還原劑還原得到5，即來那度胺。?