[發明專利]一種來那度胺的新型制備方法

無效

• 申請號: 201310469416.3
• 申請日: 2013-10-09
• 公開（公告）號: CN103601717A
• 公開（公告）日: 2014-02-26
• 發明（設計）人: 鄧澤平;陳芳軍;蔣江平
• 申請（專利權）人: 湖南華騰制藥有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種制備來那度胺的方法，其特征是以戊二酰亞胺和4-硝基-異吲哚啉-1-酮為起始原料，經過溴代、縮合、還原三步反應制備得來那度胺，合成路線如下。?

2.根據權利要求1的方法，其特征為所述的3步反應是，?

(1)以戊二酰亞胺（1）為起始原料，用鹵代試劑在羰基α位發生鹵素取代反應得到3,?

其中,X表示氯,溴或碘原子；?

(2)把2與3在堿性條件下進行親核取代反應，失去一個小分子縮合得到4；?

(3)最后把4用還原劑還原得到5，即來那度胺。?

3.根據權利要求1-2的方法，其特征在于，所述的制備3-鹵代-2,6-哌啶二酮的鹵化反應所用的鹵化試劑選自溴素、溴代丁二酰亞胺、氯代丁二酰亞胺、碘代丁二酰亞胺；所述的分子間縮合反應制備3-（4-硝基-1,3-二氫-1-氧代-2H-異吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮的催化劑選自氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、吡啶、三異丙基胺、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀中的一種或幾種的混合物；還原反應制備來那度胺所用的還原劑選自鐵粉、錫粉、氯化亞錫、鋅粉、鈀碳、氫氧化鈀、雷尼鎳、鎳-鋁合金。?

4.根據權利要求1-2的方法，其特征在于，所述的制備3-鹵代-2,6-哌啶二酮的鹵化反應所用的溶劑是二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二硫化碳，冰醋酸中的一種或幾種的混合物；?所述的制備3-（4-硝基-1,3-二氫-1-氧代-2H-異吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮的縮合反應所用溶劑為四氫呋喃，乙腈，N,N’-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、苯、甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、乙酸乙酯、氯仿、四氯化碳、丙酮、水、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇中的一種或幾種的混合物。所述的還原硝基的溶劑選自甲醇、水、乙醇、乙酸中一種或幾種的混合物。?

5.根據權利要求1-2的方法，其特征在于，所述的鹵化反應溫度是-40℃-溶劑的回流溫度；所述的制備3-（4-硝基-1,3-二氫-1-氧代-2H-異吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮的縮合反應溫度是0℃-溶劑的回流溫度；所述的還原硝基的反應溫度是0℃-溶劑的回流溫度。?

6.根據權利要求1-5的方法，其特征在于，所述的鹵化反應溫度是溶劑的回流溫度；所述的制備3-（4-硝基-1,3-二氫-1-氧代-2H-異吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮的反應溫度是溶劑的回流溫度；所述的還原硝基制備來那度胺的反應溫度是室溫。?