[發明專利]一種甘氨雙唑鈉組合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201310468019.4
• 申請日: 2013-10-09
• 公開（公告）號: CN103494811A
• 公開（公告）日: 2014-01-08
• 發明（設計）人: 潘艷濤;陳文忠;程光
• 申請（專利權）人: 南京綠葉思科藥業有限公司;山東綠葉制藥有限公司
• 主分類號: A61K31/4178
• 分類號: A61K31/4178;A61P35/00
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技術領域

本發明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種甘氨雙唑鈉組合物及其制備方法。

背景技術

惡性腫瘤的發病率逐年增高，嚴重威脅人類健康。放射治療是現代腫瘤治療的主要手段之一，但是射線對腫瘤細胞和正常細胞的選擇性低，在殺傷腫瘤細胞的同時，正常細胞也受到損傷，造成全身性的毒性。因此，提高射線對腫瘤組織乏氧細胞的選擇性就尤其重要。

腫瘤放療增敏藥是提高腫瘤組織乏氧細胞對射線敏感性而有效保護正常細胞的一類藥物，可較明顯的提高腫瘤放療的近期療效，提高治愈率。放療增敏劑的研究自五十年代以來,篩選出了硝基咪唑類化合物，但因其有明顯的神經毒副作用，已被放棄。

甘氨雙唑鈉(CMNa)是我國自行設計、篩選和研制的、具有明顯放射增敏作用的新型硝基咪唑類化合物，也是目前國內外唯一一個正式在臨床單獨應用的放(化)療增敏化合物，目前國內臨床應用較普遍。甘氨雙唑鈉是一種高效低毒的放化療增敏劑，它對實體腫瘤內的乏氧細胞具有一定的放化療增敏作用，其能提高實體腫瘤組織內乏氧細胞對射線的敏感性，對正常組織無明顯影響。甘氨雙唑鈉化學名為N,N-雙[(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)-乙氧羰甲基]-甘氨酸鈉三水合物，結構如式Ⅰ所示，其結構中有兩個甲硝唑基團和三個羰基。

甘氨雙唑鈉在水溶液中穩定性較差，易水解且對熱亦不穩定。甘氨雙唑鈉首先降解為氨三乙酸甲硝唑乙醇雙酯，然后再繼續降解為甲硝唑。為了解決穩定性問題，制劑宜采用冷凍干燥的制備工藝以提高藥物的穩定性。目前公開的凍干制劑及其制備方法為取蒸餾水加熱至40℃左右，加入凍干賦形劑甘露醇及主藥甘氨雙唑鈉，攪拌至溶解，加入活性炭，混勻后靜置，濾過，NaHCO₃調節pH至7.0～7.5，微孔濾膜濾過，分裝，移入冷凍干燥儀進行凍干，得類白色至淡黃色的疏松塊狀物或粉末狀成品[錢方等，甘氨雙唑鈉凍干注射劑的制備及其含量測定，中國藥學雜志，1996，31（11）：685-686]。該甘氨雙唑鈉組合物和制備方法存在以下缺陷：

（1）將甘露醇和甘氨雙唑鈉同時加入到蒸餾水中，延長甘氨雙唑鈉的溶解時間，造成甘氨雙唑鈉的損失，影響治療效果；

（2）凍干賦形劑甘露醇及主藥采用40℃蒸餾水溶解后，未進行降溫，導致主藥甘氨雙唑鈉在后續生產過程中快速降解，影響藥效；且未經降溫處理的藥液中雜質含量較高，影響藥效；

（3）碳酸氫鈉做為pH調節劑，以溶液狀態加入，調節藥液pH至7.0～7.5，加入方式繁瑣，且用量不固定，生產過程中操作不方便。

CN103127007A公開了一種甘氨雙唑鈉組合物及其制備方法，該組合物包括甘氨雙唑鈉、甘露醇和碳酸氫鈉，通過將甘露醇用室溫條件下的注射用水溶解得甘露醇溶液，將甘氨雙唑鈉原料緩慢加入甘露醇溶液中，并慢速攪拌溶解得藥液，將碳酸氫鈉用注射用水溶解得碳酸氫鈉溶液，用碳酸氫鈉溶液調節藥液pH至6.8～7.8，補加注射用水，過濾，灌裝，凍干，軋蓋即得。該甘氨雙唑鈉組合物和制備方法存在以下缺陷：

（1）碳酸氫鈉做為pH調節劑，以溶液狀態加入，調節藥液pH至7.0～7.5，加入方式繁瑣，且用量不固定，生產過程中操作不方便；

（2）未進行降溫處理，導致得到的藥液中雜質含量較高，影響藥效。

本發明針對上述缺陷，通過研究甘氨雙唑鈉組合物的組分配比和制備方法，提供了一種特定比例的甘氨雙唑鈉組合物，該藥物組合物不僅工藝簡單，而且制劑穩定，適合工業化生產，極大的減少了甘氨雙唑鈉的降解和藥液中雜質含量，保證了藥效的發揮，提高了臨床用藥的安全性。

發明內容

本發明提供了一種甘氨雙唑鈉藥物組合物，包括甘氨雙唑鈉、甘露醇和碳酸氫鈉，其中甘氨雙唑鈉與甘露醇的質量比1：0.5～1.25，甘氨雙唑鈉與碳酸氫鈉的質量比為1：0.0008～0.004，優選甘氨雙唑鈉與甘露醇的質量比為1：0.6～1，甘氨雙唑鈉與碳酸氫鈉的質量比為1：0.0016～0.003，更優選甘氨雙唑鈉與甘露醇的質量比為1：0.8，甘氨雙唑鈉與碳酸氫鈉的質量比為1：0.002。

本發明還提供了一種甘氨雙唑鈉藥物組合物的制備方法。本發明提供的甘氨雙唑鈉藥物組合物的制備方法為：將甘露醇、碳酸氫鈉用30～40℃的注射用水溶解后，將甘氨雙唑鈉原料緩慢加入該溶液中攪拌溶解，補加注射用水，混勻后，將該藥液迅速降溫至10～20℃條件下，并在該溫度條件下保存，過濾，灌裝，凍干，軋蓋即得。