[發(fā)明專利]一種用于治療高血壓的復方制劑的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310467192.2
• 申請日: 2013-10-10
• 公開（公告）號: CN103479643A
• 公開（公告）日: 2014-01-01
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 孫長山;劉健;郁洋
• 申請（專利權(quán)）人: 沈陽藥科大學;天津力生制藥股份有限公司;天津市醫(yī)藥集團有限公司
• 主分類號: A61K31/549
• 分類號: A61K31/549;A61K9/48;A61P9/12;A61K31/4422;A61K31/41
• 代理公司: 天津市杰盈專利代理有限公司 12207
• 代理人: 朱紅星

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，涉及用于治療高血壓復方膠囊劑的制備方法；特別是采用納米技術(shù)、微粉化技術(shù)或固體分散技術(shù)制備纈沙坦、氨氯地平和氫氯噻嗪的膠囊劑。

背景技術(shù)

纈沙坦是一種新型的非肽類、口服有效的血管緊張素II?(AT)受體拮抗劑，可競爭性地拮抗AT，介導的生理效應(yīng)，擴張血管，改善心室及血管重塑，抑制醛固酮，從而降低血壓，適用于輕、中度原發(fā)性高血壓。纈沙坦在偏酸性中極微溶使其在很大程度上影響了藥物在體內(nèi)主要吸收部位的吸收，因此纈沙坦僅具有約25%(寬范圍為10~35%)的絕對口服生物利用度。

氨氯地平苯磺酸鹽是二氫吡啶類鈣拮抗劑，選擇性抑制鈣離子跨膜進入平滑肌細胞和心肌細胞，對平滑肌的作用大于心肌。其與鈣通道的相互作用決定于它和受體位點結(jié)合和解離的漸進性速率，本品是外周動脈擴張劑，直接作用于血管平滑肌，降低外周血管阻力，從而降低血壓。氨氯地平苯磺酸鹽微溶于水中，并僅具有64~90%的絕對生物利用度。

氫氯噻嗪是臨床上廣泛應(yīng)用的作用于腎小管遠端的利尿劑，作用機制主要抑制遠端小管前段和近端小管（作用較輕）對氯化鈉的重吸收，從而增加遠端小管和集合管的Na⁺-K⁺交換，K⁺分泌增多。除利尿排鈉作用外，還有腎外作用機制參與降壓。適用于水腫和高血壓的治療，能有效控制中度高血壓，不良反應(yīng)發(fā)生率低。氫氯噻嗪微溶于水中，并僅具有60~80%的口服生物利用度。

作為這些復雜的生物藥劑學性質(zhì)的結(jié)果，口服常規(guī)的劑量，其中有近一半（氨氯地平苯磺酸鹽64~90%的絕對生物利用度、氫氯噻嗪僅具有60~80%的口服生物利用度）甚至多半的藥物(纈沙坦僅具有約25%的絕對口服生物利用度)不能為人體吸收利用，從而造成藥物毒性的累積和藥物資源的浪費，因此開發(fā)提高纈沙坦、氨氯地平和氫氯噻嗪的體外溶出度和口服體內(nèi)生物利用度的制備方法和制劑是具有挑戰(zhàn)牲的，也是非常必要的。

所采用的納米技術(shù)、微粉化技術(shù)是指借助氣流粉碎或研磨將纈沙坦和/或氨氯地平和/或氫氯噻嗪制成平均粒徑100nm~60μm的納米或微米粉末；所采用的固體分散技術(shù)是將纈沙坦和/或氨氯地平和/或氫氯噻嗪和至少一種藥用輔料制成固體分散體，固體分散體是將藥物與輔料通過噴霧干燥法或研磨法獲得，藥物以納米或微米狀態(tài)分散在輔料中。將上述制備的纈沙坦、氨氯地平和氫氯噻嗪微粉或固體分散體物料可以單獨或與藥學可接受的輔料混合后裝入膠囊或通過制劑技術(shù)制成顆粒后裝入膠囊。

目前，美國FDA批準諾華公司氨氯地平+纈沙坦+氫氯噻嗪片商品復方片劑(amlodipine+valsartan+hydrochlorothiazide，Exforge?HCT)上市治療高血壓，這為那些應(yīng)用兩種類型抗高血壓藥物聯(lián)合治療后效果不佳患者提供了一種重要的新選擇。下表為FDA批準的該復方片劑的用量：