[發明專利]替諾福韋的新合成工藝

無效

• 申請號: 201310463520.1
• 申請日: 2013-10-09
• 公開（公告）號: CN103483384A
• 公開（公告）日: 2014-01-01
• 發明（設計）人: 袁宇;陶義華;陳端騰;陳宇
• 申請（專利權）人: 袁宇;陶義華
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域：

本發明涉及—種抗病毒藥物富馬酸替諾福韋二吡呋酯的關鍵中間體替諾福韋的新的合成工藝。

背景技術：

富馬酸替諾福韋二吡呋酯是—種新型核苷酸類逆轉錄酶抑制劑。以與核苷類逆轉錄酶抑制劑類似的力法抑制逆轉錄酶，從而具有潛在的抗HIV-1活性。其活性成分替諾福韋雙磷酸鹽可通過直接競爭性地與天然脫氧核糖底物相結合而抑制病毒聚合酶，及通過插人DNA中終止鏈，主要用于治療HIV、HBV的感染。富馬酸替諾福韋二吡呋酯是合成富馬酸替諾福韋二吡呋酯酯的關鍵中間體，文獻報道的富馬酸替諾福韋二吡呋酯的合成方法主要有：

合成方法1(Holy?A,Masojidkova?M，Collect?Czech?Chem?Commun,1995,60：1196～1212)：合成路線如下：

文獻(Holy?A，Dvorakova?H，DeClerq?E，et?al.,US6653296B1,2003-11-25)對上述路線做了部分改進：省略了氨基的保護及脫保護，其余相同。此工藝會反復用到保護及脫保護反應，合成路線長，操作麻煩。

合成力法2(Munger?JD，Rohloff?JC，Schultze?LM.，US5935946A1，1999-08-10)。合成路線如下

據該文獻指出，所得產物的光學純度不夠，達不到臨床用藥的要求。

合成方法3，合成路線如下：

此方法需多次使用保護和脫保護作用，過程繁瑣。

發明內容

本發明提出了新的替諾福韋的合成工藝，改變了原有的合成路線，在合成過程中改變了原料如改用反應條件更為溫和還原性更強反應更徹底的的三甲氧基硼氫化鈉來代替硼氫化鈉等，提供了—種替諾福韋的新的合成工藝。

為此本發明采用的技術方案是：1)以(R)-乳酸甲酯和多聚甲醛、氯化氫、氯化鈣為原料合成2-氯甲氧基-(R)-丙酸甲酯

然后將生成的2-氯甲氧基-(R)-丙酸甲酯和亞磷酸三甲酯在三乙胺條件下反應生成2-O-(二甲氧基磷酰基-甲基)-(R)-丙酸甲酯

2-O-(二甲氧基-磷酰基-甲基)-(R)-丙酸甲酯在三甲氧基硼氫化鈉作用下，羧酸酯還原為醇，而磷酸酯沒有被還原

被還原后的產物再和甲磺酰氯反應生成2-O-(二甲氧基-磷酰基-甲基)-(R)-丙基甲磺酸酯

2-O-(二甲氧基-磷酰基-甲基)-(R)-丙基甲磺酸酯和腺嘌呤縮合，得到(R)-9-[2-(二甲氧基-磷酰)-甲氧基丙基]-腺嘌呤

(R)-9-[2-(二甲氧基-磷酰)-甲氧基丙基]-腺嘌呤水解得到關鍵中間體替諾福韋

本發明最終的到的替諾福韋光學純度可以達到很高，路線清晰，操作方便。

具體實施方式

實施例12-氯甲氧基-(R)-丙酸甲酯的制備

取500mL的燒瓶，置于0℃的冰浴中，倒入200mL的1，2-二氯乙烷，在加入準確稱取的(R)-乳酸甲酯62.4g(0.6mol)。接著加入多聚甲醛(36g)，氯化鈣(17g)，同時通入干燥的氯化氫，攪拌2小時。然后和甲苯真空蒸餾，得到產品。核磁共振氫譜¹H-NMR(CDCl₃，400M)δppm5.46(s，2H),3.83-3.89(m，1H），3.66(s，3H)，1.35(d，J＝6.8，3H).LC-MS：153.1(M+1).

實施例22-O-(二甲氧基-磷酰基-甲基)-(R)-丙酸甲酯的合成

取干凈的500mL的三口燒瓶，加入30.5g(02mol)的2-氯甲氧基-(R)-丙酸甲酯，加入200mL的甲醇，2424g(0.24mol)三乙胺，39.84g(024mol)亞磷酸三甲酯，加熱到甲醇回流，反應6小時。停止反應，蒸餾得到39g2-O-(二甲氧基-磷酰基-甲基)-(R)-丙酸甲酯。核磁共振氫譜¹H-NMR(CDCl₃，400M)δppm3.83-3.87(m，1H)；3.75(s，2H)；3.65(s，3H)；3.50(s，6H)1.35(d，J＝6.8，3H)。LC-MS：227.1(M+1)。

實施例32-O-(二甲氧基-磷酰基-甲基)-(R)-丙醇的制備