[發明專利]替諾福韋的新合成工藝

無效

• 申請號: 201310463520.1
• 申請日: 2013-10-09
• 公開（公告）號: CN103483384A
• 公開（公告）日: 2014-01-01
• 發明（設計）人: 袁宇;陶義華;陳端騰;陳宇
• 申請（專利權）人: 袁宇;陶義華
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種制備抗病毒藥物富馬酸替諾福韋二吡呋酯的關鍵中間體替諾福韋的新合成工藝，其特征在于1).以(R)-乳酸甲酯和多聚甲醛、氯化氫、氯化鈣為原料合成2-氯甲氧基-(R)-丙酸甲酯。

2).然后將生成的2-氯甲氧基-(R)-丙酸甲酯和亞磷酸三甲酯在三乙胺條件下反應生成2-O-(二甲氧基-磷酰基-甲基)-(R)-丙酸甲酯。

3).2-O-(二甲氧基-磷酰基-甲基)-(R)-丙酸甲酯在三甲氧基硼氫化鈉作用下，羧酸酯還原為醇，而磷酸酯沒有被還原。

4).被還原后的產物再和甲磺酰氯反應生成2-O-(二甲氧基-磷酰基-甲基)-(R)-丙基甲磺酸酯。

5).2-O-(二甲氧基-磷酰基-甲基)-(R)-丙基甲磺酸酯和腺嘌呤縮合，得到(R)-9-[2-(二甲氧基-磷酰)-甲氧基丙基]-腺嘌呤。

6)(R)-9-[2-(二甲氧基-磷酰)-甲氧基丙基]-腺嘌呤水解得到關鍵中間體替諾福韋。

2.根據權利要求1所述的替諾福韋的合成工藝，其特征在于合成2-氯甲氧基-(R)-丙酸甲酯，以多聚甲醛、氯化氫、氯化鈣為原料，1,2-二氯乙烷為溶劑，其為物料的摩爾比為：(R)-乳酸甲酯與多聚甲醛的摩爾比為1：1～5。(R)-乳酸甲酯和氯化鈣的摩爾比為1：0.2～1。反應溫度為-10～0℃。反應時間為2～5小時。

3.根據權利要求1所述的替諾福韋的合成工藝，其特征在于2-O-(二甲氧基-磷酰基-甲基)-(R)-丙酸甲酯的合成。用2-氯甲氧基-(R)-丙酸甲酯、亞磷酸三甲酯、三乙胺為原料，甲醇為溶劑，2-氯甲氧基-(R)-丙酸甲酯和亞磷酸三甲酯的摩爾比為1：1～4，2-氯甲氧基-(R)-丙酸甲酯和三乙胺的摩爾比為1：1～5，反應時間5～10小時，反應溫度為甲醇的回流溫度。

4.根據權利要求12-O-(二甲氧基-磷酰基-甲基)-(R)-丙酸甲酯在三甲氧基硼氫化鈉作用下還原為2-O-(二甲氧基-磷酰基-甲基)-(R)-丙醇，反應溶劑為甲醇，2-O-(二甲氧基-磷酰基-甲基)-(R)-丙酸甲酯與三甲氧基硼氫化鈉摩爾比為1：1～5，反應溫度為0～100℃，反應時間為5～15小時。

5.根據權利要求1所述的替諾福韋的合成工藝，其特征在于2-O-(二甲氧基-磷酰基-甲基)-(R)-丙基甲磺酸酯的合成，反應原料為2-O-(二甲氧基-磷酰基-甲基)-(R)-丙醇、甲磺酰氯，反應溶劑為二氯甲烷、吡啶，2-O-(二甲氧基-磷酰基-甲基)-(R)-丙醇和甲磺酰氯的摩爾比為1：1～5，反應時間為6～15小時，反應溫度為0～5℃。

6.根據權利要求1所述的替諾福韋的合成工藝，其特征在于合成(R)-9-[2-(二甲氧基-磷酰)-甲氧基丙基]-腺嘌呤，以2-O-(二甲氧基-磷酰基-甲基)-(R)-丙基甲磺酸酯和腺嘌呤為原料，2-O-(二甲氧基-磷酰基-甲基)-(R)-丙基甲磺酸酯和腺嘌呤的摩爾比為1：0.3～1，2-O-(二甲氧基-磷酰基-甲基)-(R)-丙基甲磺酸酯和叔丁醇鉀的摩爾比為1：1～3，反應溶劑為二甲基甲酰胺，反應溫度為150～200℃，反應時間為10～20小時。

7.根據權利要求1所述的替諾福韋的合成工藝，其特征在于合成替諾福韋，以(R)-9-[2-(二甲氧基-磷酰)-甲氧基丙基]-腺嘌呤水解得到替諾福韋，(R)-9-[2-(二甲氧基-磷酰)-甲氧基丙基]-腺嘌呤與三甲基溴硅烷(TMSBr)的摩爾比為1：10～20，乙腈為溶劑，反應溫度為乙腈的室溫，反應時間30小時以上。