[發(fā)明專利]一種β-胸苷的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310463473.0
• 申請(qǐng)日: 2013-09-30
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104513287A
• 公開(kāi)（公告）日: 2015-04-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王剛;黃國(guó)東;呂國(guó)鋒;曾慶宇;譚立明;李其川
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上虞新和成生物化工有限公司;浙江新和成藥業(yè)有限公司;浙江新和成特種材料有限公司
• 主分類號(hào): C07H19/073
• 分類號(hào): C07H19/073;C07H1/00
• 代理公司: 杭州天勤知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 33224
• 代理人: 胡紅娟

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體領(lǐng)域，涉及一種β-胸苷的工業(yè)合成方法。

背景技術(shù)

β-胸苷（β-Thymidine），又稱脫氧胸苷（Deoxythymidine），是合成抗愛(ài)滋病藥（AIDS）齊多夫定（Zidovudine）和司它夫定（Stavudine）的主要原料，無(wú)天然產(chǎn)物存在，其結(jié)構(gòu)如下式所示：

目前人工制取的主要方法有化學(xué)合成法、DNA酶解法、發(fā)酵法和酶法4種。文獻(xiàn)報(bào)道的合成方法主要有以下幾種：

第一種方法是：公開(kāi)號(hào)為CN1216766A的專利文獻(xiàn)公開(kāi)了一種適于工業(yè)化制備單一β-胸苷的方法，此方法包括:（1）由經(jīng)保護(hù)的胸腺嘧啶或不經(jīng)保護(hù)的胸腺嘧啶（II）和α，β-四乙酰-D-核糖（III）經(jīng)縮合反應(yīng)制備5-甲基-2′，3′，5′-O-三乙酰基-β-D-核糖尿苷（IV）。（2）由化合物（IV）經(jīng)皂化脫乙酰基制備5-甲基-β-尿苷（V）。（3）由化合物（V）經(jīng)酰化-鹵代反應(yīng)制備2′-鹵代-2′-脫氧-5-甲基-3′，5′-O-烷酰基-β-D-核糖尿苷（VI）。（4）由化合物（VI）經(jīng)催化氫化脫鹵反應(yīng)制備2′-去氧-5-甲基-3′，5′-O-丙酰基-β-D-核糖尿苷（VII）。（5）最后由化合物（VII）經(jīng)皂化反應(yīng)制備β-胸苷（I），反應(yīng)過(guò)程如下式所示：

上述方法由于比較早的引入了價(jià)格昂貴的保護(hù)（或未保護(hù)）的胸腺嘧啶，且縮合反應(yīng)催化劑采用昂貴不易回收的路易斯酸，導(dǎo)致生產(chǎn)成本比較高。

第二種方法是：公開(kāi)號(hào)為CN1539845A的專利文獻(xiàn)公開(kāi)了一種β-胸苷的生產(chǎn)方法，包括：由2-脫氧-N-苯基戊糖胺為起始原料與苯甲醛反應(yīng)制得2-脫氧-D-核糖，由2-脫氧-D-核糖與氯化氫甲醇溶液反應(yīng)得1-O-甲基-2-脫氧-D-呋喃核糖；后者與對(duì)氯苯甲酰氯反應(yīng)生成1-O-甲基-2-脫氧-3，5-雙(-O-對(duì)氯苯甲酰)-D-呋喃核糖；接著與醋酸、氯化氫反應(yīng)得1-氯-2-脫氧-3，5-雙(-O-對(duì)氯苯甲酰)-D-呋喃核糖；再接著與2，4-二(三甲基硅氧基)-5-甲基嘧啶反應(yīng)生成β-3，5雙(-O-雙對(duì)氯苯甲酰)胸苷；后者再與甲醇鈉或氫氧化鈉反應(yīng)制得β-胸苷，反應(yīng)過(guò)程如下式所示：

該方法比較晚的引入胸腺嘧啶具有一定的優(yōu)勢(shì)，但前期過(guò)程比較復(fù)雜，溶劑更換比較頻繁，特別是氯化反應(yīng)不易控制，導(dǎo)致環(huán)保和安全壓力比較大。

第三種方法是：公開(kāi)號(hào)為CN1634959A的專利文獻(xiàn)公開(kāi)了一種β-胸苷的工業(yè)制備合成法，以D-核糖為起始原料，先與胸腺嘧啶直接縮合，再與丙酰氯進(jìn)行鹵代-酰基化反應(yīng)，然后經(jīng)催化氫化還原，最后經(jīng)催化醇解轉(zhuǎn)化為β-胸苷，反應(yīng)過(guò)程如下式所示：

該方法與第一種方法相似，采用比較早的引入了價(jià)格昂貴的保護(hù)（或未保護(hù)）的胸腺嘧啶，導(dǎo)致生產(chǎn)成本比較高。

第四種合成方法為：公開(kāi)號(hào)為102086222A的專利文獻(xiàn)公開(kāi)了一種β-胸苷的制備方法，它以5-甲基尿苷為原料與與碳酸二酯(RO)₂CO反應(yīng)脫水,再與鹵代試劑發(fā)生鹵代反應(yīng)，最后由還原性金屬催化氫化制備β-胸苷，反應(yīng)過(guò)程如下：

該方法步驟簡(jiǎn)單，但是原料昂貴，且最后一步需要?dú)浠擕u，對(duì)設(shè)備的要求較高。

另外，專利文獻(xiàn)CN102863493A最近公開(kāi)了另一種β-胸苷的制備方法，是以5-甲基尿苷為原料與硅基保護(hù)試劑反應(yīng)保護(hù)兩個(gè)羥基，再與鹵代試劑發(fā)生反應(yīng)，最后還原氫化并脫保護(hù)制備β-胸苷。該方法采用了結(jié)構(gòu)復(fù)雜的硅基保護(hù)試劑，增加了制備難度，提高了制備成本，不適于工業(yè)化生產(chǎn)。

綜上所述，提供一種制備成本低，適用于工業(yè)化生產(chǎn)的β-胸苷的制備方法，具有重大的經(jīng)濟(jì)意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種β-胸苷的合成方法，該方法采用廉價(jià)的2-脫氧-D-核糖作為起始原料，且在采用在最后引入胸腺嘧啶，提高了胸腺嘧啶的利用率，降低了合成成本。

一種β-胸苷的合成方法，包括：

（1）將2-脫氧-D-核糖（II）與甲醇進(jìn)行羥醛縮合反應(yīng)制備得到1-O-甲基-2-脫氧-α,β-D-呋喃核糖（III）；

（2）將得到的1-O-甲基-2-脫氧-α,β-D-呋喃核糖（III）與乙酐經(jīng)酯化反應(yīng)制備2-脫氧-1,3,5-三（-O-乙酰）-α，β-D-呋喃核糖（IV）；