[發明專利]一種（S）-氯吡格雷的硫酸鹽或鹽酸鹽的制備方法

有效

• 申請號: 201310462551.5
• 申請日: 2013-09-30
• 公開（公告）號: CN103483356A
• 公開（公告）日: 2014-01-01
• 發明（設計）人: 陳為人;亞羅米爾·托曼;鮑繼勝;廖騰火生
• 申請（專利權）人: 浙江美諾華藥物化學有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04
• 代理公司: 杭州天勤知識產權代理有限公司 33224
• 代理人: 胡紅娟

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，具體涉及一種（S）-氯吡格雷的硫酸鹽或鹽酸鹽的制備方法。

背景技術

氯吡格雷是一種血小板聚集抑制劑，在抗血小板聚集方面有著比阿司匹林更好的效果，同時對胃腸道具有較小的副作用，氯吡格雷分子中有一個手性中心，具有兩個光學異構體，其中，（S）-氯吡格雷的活性遠遠大于（R）-氯吡格雷，臨床上一般以其硫酸鹽的形式入藥。

（S）-硫酸氫氯吡格雷（Clopidogrel?bisulfate）是氯吡格雷的硫酸鹽，其結構如式（I）所示，商品名為波立維，于1997年11月17日被美國FDA批準用于心梗后、卒中后和確診的外周動脈疾病（PAD）的治療。

賽諾菲公司在歐洲專利EP99802中第一次公開了氯吡格雷的外消旋體，并隨后在歐洲專利EP281459（美國同族專利US4847265）中公開了使用（+）-10-樟腦磺酸作為拆分劑，從氯吡格雷的外消旋體中分離出（S）-氯吡格雷的方法。

日本專利JP4230387公開了（S）-硫酸氫氯吡格雷的制備方法，該方法首先通過混旋的鄰氯苯甘氨酸甲酯與對甲苯磺酸-2-噻吩乙酯發生取代反應得到混旋的α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯，然后使用（+）-10-樟腦磺酸對其進行拆分，得到（S）-（+）-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯，然后與30%的甲醛溶液反應得到（S）-氯吡格雷。該合成方法需要分兩步進行，第一步在無催化劑、中性條件下，甲醛與原料縮合形成羥甲基化合物的中間產物，第二步在DMF中鹽酸的作用下，得到的中間產物進行關環反應，得到目標產物，操作相對繁瑣。（S）-氯吡格雷再與硫酸反應后得到（S）-硫酸氫氯吡格雷[α]_D/20=+53，該方法中（+）-10-樟腦磺酸可以回收后循環利用，成本較低，但得到的產品純度不好，反應路線如下式所示：

美國專利US200424012采用了大致相同的步驟制得了（S）-硫酸氫氯吡格雷，不同之處在于反應中使用消旋的原料得到硫酸氫氯吡格雷的消旋體，最后使用（+）-10-樟腦磺酸拆分得到（S）-硫酸氫氯吡格雷，采用該方法得到的產品純度較好，但是（+）-10-樟腦磺酸不能得到回收，成本較大。

美國專利US2007225320公開了另外一種制備較高純度的（S）-硫酸氫氯吡格雷的方法，步驟與US200424012基本相同，不同之處是在萃取（S）-氯吡格雷之前，加入甲醇，該方法可以提高雜質在水中的溶解度，有利于提高最后得到的（S）-硫酸氫氯吡格雷的純度，但是甲醇的加入也加大了產品流失，降低了產率。歐洲專利EP200732023采用在pH值2.4～2.7的條件下對（S）-氯吡格雷進行萃取，可以提高產品的純度，但是同樣存在著產品損失較大的缺點。

另外一種常用的提高產品純度的方法是將（S）-氯吡格雷轉化成鹽酸鹽和硫酸鹽等鹽的形式進行結晶分離（如US2004132765和WO2006130852），然后加堿中和得到純度提高的（S）-氯吡格雷，然后在與硫酸反應得到（S）-氯吡格雷的硫酸鹽或鹽酸鹽，通過這些步驟有利于提高最終產品的純度，但是同樣存在著產品損失較大的缺點。

發明內容

本發明提供了一種（S）-氯吡格雷的硫酸鹽或鹽酸鹽的制備方法，該制備方法得到的（S）-氯吡格雷的硫酸鹽或鹽酸鹽的光學純度高，產率較高，并且該制備方法操作簡單，易于大規模制備。

一種（S）-氯吡格雷的硫酸鹽或鹽酸鹽的制備方法，包括：

（1）在有機溶劑存在的條件下，向（S）-（+）-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯的鹽酸鹽或硫酸鹽中加入甲醛水溶液進行環化反應，反應完全之后，經后處理得到（S）-氯吡格雷；

（2）將步驟（1）得到的（S）-氯吡格雷溶解于溶劑中，再加入硫酸或鹽酸進行成鹽反應，反應完全之后，經后處理得到所述的（S）-氯吡格雷的硫酸鹽或鹽酸鹽；

步驟（1）中，所述的有機溶劑在室溫下與水不互溶；

（S）-（+）-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯的結構如式（III）所示：

所述的（S）-氯吡格雷的結構如式（II）所示：

其中，所述的有機溶劑控制反應體系中雜質的含量；

所述的雜質的結構如式（Ⅳ）所示：