[發明專利]一種（S）-氯吡格雷的硫酸鹽或鹽酸鹽的制備方法

有效

• 申請號: 201310462551.5
• 申請日: 2013-09-30
• 公開（公告）號: CN103483356A
• 公開（公告）日: 2014-01-01
• 發明（設計）人: 陳為人;亞羅米爾·托曼;鮑繼勝;廖騰火生
• 申請（專利權）人: 浙江美諾華藥物化學有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04
• 代理公司: 杭州天勤知識產權代理有限公司 33224
• 代理人: 胡紅娟

1.一種（S）-氯吡格雷的硫酸鹽或鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，包括：

（1）在有機溶劑存在的條件下，向（S）-（+）-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯的鹽酸鹽或硫酸鹽中加入甲醛水溶液進行環化反應，反應完全之后，經后處理得到（S）-氯吡格雷；

（2）將步驟（1）得到的（S）-氯吡格雷溶解于溶劑中，再加入硫酸或鹽酸進行成鹽反應，反應完全之后，經后處理得到所述的（S）-氯吡格雷的硫酸鹽或鹽酸鹽；

步驟（1）中，所述的有機溶劑在室溫下與水不混溶；

（S）-（+）-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯的結構如式（III）所示：

所述的（S）-氯吡格雷的結構如式（II）所示：

其中，所述的有機溶劑控制反應體系中雜質的含量；

所述的雜質的結構如式（Ⅳ）所示：

2.根據權利要求1所述的（S）-氯吡格雷的硫酸鹽或鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，步驟（1）中，所述的有機溶劑選自C₆～C₈芳烴、C₆～C₈脂肪烴、C₅～C₈脂環烴、C₁～C₂氯代烷烴和C₄～C₆烷基羧酸酯中的至少一種。

3.根據權利要求2所述的（S）-氯吡格雷的硫酸鹽或鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，所述有機溶劑選自二氯甲烷、苯、甲苯、乙基苯、二甲苯、正戊烷、正己烷、環己烷、乙酸乙酯和乙酸異丙酯中的至少一種。

4.根據權利要求1所述的（S）-氯吡格雷的硫酸鹽或鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，步驟（1）中，甲醛與（S）-（+）-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯的鹽酸鹽或硫酸鹽的摩爾比為3-15：1。

5.根據權利要求4所述的（S）-氯吡格雷的硫酸鹽或鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，甲醛與（S）-（+）-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯的鹽酸鹽或硫酸鹽的摩爾比為5-9：1。

6.根據權利要求1所述的（S）-氯吡格雷的硫酸鹽或鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，步驟（1）中，所述的甲醛水溶液通過滴加或一次性的方式加入。

7.根據權利要求1所述的（S）-氯吡格雷的硫酸鹽或鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，步驟（1）中，所述的環化反應的溫度為35～50℃。

8.根據權利要求7所述的（S）-氯吡格雷的硫酸鹽或鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，所述的環化反應的溫度為40～45℃。

9.根據權利要求1所述的（S）-氯吡格雷的硫酸鹽或鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，步驟（1）中，所述的環化反應進行時加入促進劑；

所述的促進劑為表面活性劑或者相轉移催化劑；

所述的促進劑的用量為（S）-（+）-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯的鹽酸鹽或硫酸鹽質量的0.1-3%。

10.根據權利要求9所述的（S）-氯吡格雷的硫酸鹽或鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，所述的促進劑為未封端或者烷基封端的聚乙二醇、未封端或者烷基封端的乙氧基化醇、未封端或者烷基封端的乙氧基化胺或四烷基銨鹽。

11.根據權利要求10所述的（S）-氯吡格雷的硫酸鹽或鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，所述的促進劑為聚二乙醇、四丁基氯化銨或四丁基溴化銨。

12.根據權利要求1所述的（S）-氯吡格雷的硫酸鹽或鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，步驟（2）中，所述的溶劑為丙酮、甲基異丁酮或乙酸乙酯中的一種與甲醇的混合溶劑。

13.根據權利要求1所述的（S）-氯吡格雷的硫酸鹽或鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，步驟（1）中，加入堿對所述的（S）-（+）-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯的鹽酸鹽或硫酸鹽的部分酸進行中和，所述的堿的加入量為所述（S）-（+）-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯的鹽酸鹽或硫酸鹽摩爾量的0-0.5倍。