[發明專利]一種硼替佐米的制備方法

有效

• 申請號: 201310460019.X
• 申請日: 2013-09-30
• 公開（公告）號: CN103497233A
• 公開（公告）日: 2014-01-08
• 發明（設計）人: 袁淑杰;王麗娜;楊新春;張道旭;王忠;李金花;戚亮;葛京城;李鄭武;高晶;宋紫玉;戶巧芬
• 申請（專利權）人: 哈藥集團技術中心
• 主分類號: C07K5/078
• 分類號: C07K5/078;C07K1/30;C07K1/06;C07K1/02
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所 11130
• 代理人: 王為;孟旭

技術領域

本發明涉及一種抗腫瘤藥物化合物的制備方法，特別涉及硼替佐米的制備方法，屬于醫藥技術領域。

背景技術

硼替佐米，化學名為:[)1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪甲酰)氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸

結構式

分子式:C_1gH₂₅BN₄O₄

分子量:384.24

硼替佐米是由一家美國制藥公司開發的用于抑制蛋白酶體(proteaSome)，迎而干擾細胞內NF-κB訊號傳導途徑。由于NF-κB在腫瘤細胞內扮演著腫瘤血管生成的重要角色，干擾NF-κB活化的過程，間接或直接促成腫瘤細胞的死亡。

硼替佐米著重于藥物和多發性骨髓瘤細胞內轉錄因子NF-κB關系的原因，是因為NF-κB的活性在大部分免疫細胞以及癌細胞中很活躍，會啟動許多與細胞周期及抗凋亡因子產生有關的基因。在正常情況下細胞內多余的NF-iκB會在細胞質中和另一種抑制性蛋白質iκB結合，而無法迎入細胞核中表現其功能。但在癌細胞中，受到磷酸化的iκB會和泛素(ubiquitin)結合而被蛋白酶體所辨識及分解，因此N卜κB就可以迎入細胞核中，迎一步啟動許多與細胞周期迎展及抗凋亡因子產生有關的基因，使腫瘤細胞得以增殖。但當使用蛋白解體抑制劑(bortezomib)抑制蛋白酶體的功能后，減少iκB被蛋白解體破壞的程度，因此在細胞質內的NF-κB就會一直處于和iκB結合的狀態，無法迎入細胞核中發揮其轉錄功能，因而抑制癌細胞的生長，并促迎其死亡。

臨床研究指出，一群對治療沒有反應或己經復發的骨髓瘤病患，接受硼替佐米的治療，有35%對硼替佐米有反應，而且其中有10%的患者屬于完全或接近完全的緩解(非常有效)。如此的反應率具有高度意義，因為后期疾病的患者或對其他治療無反應的骨髓瘤患者，有完全緩解的很罕見。鑒于兩個第二期臨床試驗的證據顯示，PS-341確實具備持續性的療效反應，促使美國食品藥品監督管理局(FDA)在2003年5月快速審查通過準許其用于治療己接受過至少兩種處方而表現出疾病惡化的多發性骨髓瘤，之后更迎一步同意使用于所有多發性骨髓瘤病人。目前國內尚無獲得生產批文的公司，良好的市場前景引起了很多企業對該品種的關注，加大對該產品研發的力度。

目前硼替佐米的合成路線都是通過(lS，2S，3R，5S)-蒎烷二醇1-三氟乙酸銨-3-甲基丁烷-1-硼酸鹽作為起始原料，經3-4步化學合成制得。在合成方面，由于合成原料(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇1-三氟乙酸銨-3-甲基丁烷-1-硼酸鹽的價格過高，導致合成成本較高。目前硼替佐米純化的方法主要是通過硅膠柱層析，另升也有文獻報道使用制備液相分離的方法。硅膠柱層析雖然是一個很好的純化方法，但不適于大規模生產，因為其吸附力過強會導致產品損失降低產率，而且所需溶劑和硅膠量大，大大增加的產品的成本。制備液相分離雖然分離效率高，但同樣對產品有一定吸附，并且需定期更換液相柱，大大增加了產品的成本。

發明內容

本發明的目的是對現有的硼替佐米合成路線及純化技術迎行優化，解決硼替佐米制備工藝中存在的一些問題，提供一種成本低、收率高、操作簡便、有利于實現產業化的硼替佐米制備工藝。

本發明提供一種硼替佐米制備方法，該方法包括下列步驟:

(1)將異丁基硼酸在(+)-蒎烷二醇的作用下得到(15，3R，5S)-蒎烷二醇-3-甲基丙烷-1-硼酸醋(中間體1)，反應如下:

本反應中采用的溶劑選自正己烷、正庚烷、石油醚、環己烷中的一種或一種以上的混合物，更優選正己烷。本反應中采用的硼酸保護基選自(+)-蒎烷二醇、異丙醇或新戊二醇中的一種，更優選(+)-蒎烷二醇。本反應中的反應溫度為40-90C，更優選正己烷回流溫度，即68℃。

(2)將(1S，3R，5S)-蒎烷二醇-3-甲基丁烷-1-硼酸醋在LDA、二氯甲烷和ZnCl₂的作用下得到(1S，2R，3R，5S)-蒎烷二醇-1-氯-3-甲基丁烷-1-硼酸醋(中間體2)，反應如下: