[發(fā)明專利]一種硼替佐米的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310460019.X
• 申請(qǐng)日: 2013-09-30
• 公開（公告）號(hào): CN103497233A
• 公開（公告）日: 2014-01-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 袁淑杰;王麗娜;楊新春;張道旭;王忠;李金花;戚亮;葛京城;李鄭武;高晶;宋紫玉;戶巧芬
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 哈藥集團(tuán)技術(shù)中心
• 主分類號(hào): C07K5/078
• 分類號(hào): C07K5/078;C07K1/30;C07K1/06;C07K1/02
• 代理公司: 北京華科聯(lián)合專利事務(wù)所 11130
• 代理人: 王為;孟旭

1.一種硼替佐米的制備方法，其特征在于該方法包含下列步驟：

（1)將異丁基硼酸在（+)-蒎烷二醇的作用下得到（1S,3R,5S)-蒎烷二醇-3-甲基丙烷-1-硼酸酯；

（2)將（1S,3R,5S)-蒎烷二醇-3-甲基丁烷-1-硼酸酯在LDA、二氯甲烷和ZnCl2的作用下得到（1S,2R,3R,5S)-蒎烷二醇-1-氯-3-甲基丁烷-1-硼酸酯；

（3)將（1S,2R,3R,5S)-蒎烷二醇-1-氯-3-甲基丁烷-1-硼酸酯在LHMDS作用下得到（1S,2R,3R,5S)-蒎烷二醇-1-六甲基硅基氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯；

（4)將（1S,2R,3R,5S)-蒎烷二醇-1-六甲基硅基氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯在脫硅基保護(hù)的化學(xué)試劑的作用下脫掉硅基保護(hù)，得到（1S,2R,3R,5S)-蒎烷二醇-1-三氟乙酸銨-3-甲基丁烷-1-硼酸酯；

（5)將（1S,2R,3R,5S)-蒎烷二醇-1-三氟乙酸銨-3-甲基丁烷-1-硼酸酯在堿、TBTU為縮合劑的條件下，與N-Boc-L-苯丙氨酸發(fā)生縮合，得到（1S,2R,3R,5S)-蒎烷二醇-N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸-硼酸酯；

（6)將（1S,2R,3R,5S)-蒎烷二醇-N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯在酸溶液的作用下得到（1S,2R,3R,5S)-蒎烷二醇-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯-鹽酸鹽；

（7)將（1S,2R,3R,5S)-蒎烷二醇-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯-鹽酸鹽在堿、TBTU為縮合劑的條件下，與吡嗪-2-甲酸發(fā)生縮合，得到（1S,2R,3R,5S)-蒎烷二醇-N-（2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯；

（8)將（1S,2R,3R,5S)-蒎烷二醇-N-（2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯，在稀鹽酸和異丁基硼酸的作用下得到硼替佐米粗品；

（9)硼替佐米粗品經(jīng)溶劑溶解，析晶，打漿，過濾，干燥得到硼替佐米終產(chǎn)品。

2.根據(jù)權(quán)利要求1的硼替佐米制備方法，其特征在于：步驟（1)中采用的溶劑選自：正己烷、正庚烷、石油醚、環(huán)己烷中的一種或一種以上的混合物；步驟（1)中需要加入硼酸保護(hù)基，選自：（+)-蒎烷二醇、異丙醇或新戊二醇的一種；步驟（1)的反應(yīng)溫度為40～90℃。

3.根據(jù)權(quán)利要求1的硼替佐米制備方法，其特征在于：步驟（2)中采用溶劑選自：四氫呋喃、環(huán)己烷、2-甲基四氫呋喃中的一種或一種以上；步驟（2)中反應(yīng)溫度為-85～-50℃；步驟（2)中（1S,3R,5S)-蒎烷二醇-3-甲基丁烷-1-硼酸酯、LDA、二氯甲烷和ZnCl₂的投料比例為1:2:4:1.5；步驟（2)中LDA的滴加溫度為-85℃～-50℃。

4.根據(jù)權(quán)利要求1的硼替佐米制備方法，其特征在于：步驟（3)中采用溶劑選自：正己烷、甲苯、甲基叔丁基醚及四氫呋喃中的一種或一種以上的混合物；步驟（3)中反應(yīng)溫度為-85～-50℃；步驟（3)中（1S,2R,3R,5S)-蒎烷二醇-1-氯-3-甲基丁烷-1-硼酸酯與LHMDS投料比例為1:1.3；步驟（3)中LHMDS的滴加溫度為-85～-50℃。

5.根據(jù)根據(jù)權(quán)利要求1的硼替佐米制備方法，其特征在于：步驟（4)中采用的溶劑選自：異丙醚、二氯甲烷、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、庚烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、甲苯中的一種或一種以上的混合物；步驟（4)中脫硅基保護(hù)的化學(xué)試劑選自：三氟乙酸、氯化氫乙酸乙酯溶液、氯化氫二氯甲烷溶液、氯化氫四氫呋喃溶液、氯化氫異丙醚溶液、氯化氫甲基叔丁基醚溶液中的一種；步驟（4)中反應(yīng)溫度為-30～20℃。

6.根據(jù)根據(jù)權(quán)利要求1的硼替佐米制備方法，其特征在于：步驟（5)中采用的溶劑選自：二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、甲苯中的一種；步驟（5)中堿的滴加溫度為-30～15℃；步驟（5)中所用的堿選自：DIEA、TEA、2-甲基吡啶或吡啶；（1S,2R,3R,5S)-蒎烷二醇-1-三氟乙酸銨-3-甲基丁烷-1-硼酸酯、堿、TBTU、N-Boc-L-苯丙氨酸的投料比為1：1.5：2：1.2。