[發明專利]一種埃索美拉唑鈉凍干制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201310459384.9
• 申請日: 2013-09-27
• 公開（公告）號: CN103494778A
• 公開（公告）日: 2014-01-08
• 發明（設計）人: 王麗云;陳潔;馮超敏;戴興祥
• 申請（專利權）人: 浙江亞太藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/4439;A61K47/18;A61P1/04
• 代理公司: 杭州天勤知識產權代理有限公司 33224
• 代理人: 胡紅娟

技術領域

本發明涉及醫藥領域，具體的說是涉及一種埃索美拉唑鈉凍干制劑及其制備方法。

背景技術

埃索美拉唑鈉，化學名為：S-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基-1H-苯并咪唑鈉。結構如下式所示：

埃索美拉唑是奧美拉唑的S-異構體，通過特異性的耙向作用機制減少胃酸分泌，為壁細胞中質子泵的特異性抑制劑。作用部位和機理為埃索美拉唑在壁細胞泌酸微管的高酸環境中濃集并轉化為活性形式，從而抑制該部位的H+／k+-ATP（質子泵），對基礎胃酸分泌和刺激的胃酸分泌均產生抑制。

埃索美拉唑鈉是第一個發展為異構體的質子泵抑制劑，由阿斯利康制藥有限公司研制開發，于2005年3月被FDA批準上市，劑型為注射劑，商品名為耐信。現已廣泛應用于臨床，是治療消化性潰瘍、胃食管反流病等酸相關疾病的首選藥物。

埃索美拉唑鈉作為鈉鹽，在水中溶解性良好。同時埃索美拉唑鈉是堿性物質，對堿穩定，遇酸極易降解，對氧也不穩定，因此在其注射劑的開發過程中多采用加入堿性pH調節劑，如氫氧化鈉來提高樣品的pH值，并加入抗氧劑依地酸及其鹽類來增加產品的穩定性。例如公開號為CN103301077A的專利文獻公開了一種注射用埃索美拉唑鈉組合物，其特征在于，藥物有效成分包括如下，埃索美拉唑鈉、依地酸二鈉、氫氧化鈉溶液以及注射用水，該組合物中采用依地酸二鈉作為抗氧化劑。

但是眾所周知，由于依地酸及其鹽類可與人體中的鈣離子結合成可溶的絡合物，引起體內鈣離子減少，導致血鈣下降，對人身安全產生影響，因此國家藥品相關部門對依地酸及其鹽類用作注射劑的抗氧劑時管理較為嚴格，用量也受到嚴格控制。

發明內容

本發明提供了一種埃索美拉唑鈉凍干制劑，該制劑中采用堿性氨基酸為穩定劑，得到的產品安全性好，質量穩定可控，且相關生產工藝配樣過程簡單方便，適合商業化大生產。

一種埃索美拉唑鈉凍干制劑，由埃索美拉唑鈉、堿性氨基酸和氫氧化鈉溶于注射用水后配制成藥液凍干而成，所述的藥液中埃索美拉唑鈉、堿性氨基酸和氫氧化鈉的質量體積比含量分別為：

埃索美拉唑鈉??20mg/ml

堿性氨基酸????0.5mg-5mg/ml

氫氧化鈉??????調節所述藥液pH值為11.0-12.0范圍內。

由實驗表明，選擇下述方案時，制備得到制劑的穩定性最好，即所述的藥液中埃索美拉唑鈉、堿性氨基酸和氫氧化鈉的質量體積含量分別為：

埃索美拉唑鈉??20mg/ml

堿性氨基酸????2.5-4mg/ml

氫氧化鈉??????調節所述藥液pH值為11.0-12.0范圍內。

以處方量計，所述的埃索美拉唑鈉、堿性氨基酸、氫氧化鈉與所述注射用水的量分別為：

本發明中采用的堿性氨基酸溶解在水中時呈現堿性，保證了活性成分埃索美拉唑鈉的穩定性。同時氫氧化鈉調節所述藥液pH值為11.0-12.0范圍內進行凍干，進一步保證了活性組分的穩定性。所述的堿性氨基酸主要為賴氨酸、組氨酸、精氨酸中的至少一種，即可選擇單獨加入精氨酸、組氨酸或賴氨酸，可選擇加入兩者或者三者的混合物。優選的堿性氨基酸為如下組合：賴氨酸、組氨酸、賴氨酸和組氨酸、精氨酸與賴氨酸、精氨酸與組氨酸、以及精氨酸與賴氨酸和組氨酸的混合物。

當選擇精氨酸、組氨酸和賴氨酸中兩者作為穩定劑時，兩者的重量比為0.5～2:1，優選為1:1;當選用三者混合物為穩定劑時，精氨酸、組氨酸與賴氨酸的重量比為0.5～2:0.5～2：1，進一步優選為1:1:1。

作為人體必需的營養物質，精氨酸和賴氨酸是公認的安全、無任何毒副作用的藥用輔料，對人體安全無毒性。氫氧化鈉作為常規注射劑輔料，安全無毒性。相比于現有埃索美拉唑鈉凍干產品組合，本發明的組合方式能生產出更加安全有效、質量可控的產品。

本發明還提供了一種上述埃索美拉唑鈉凍干制劑的制備方法，包括：

按照投料比，將堿性氨基酸投入到注射用水中溶解，溶解澄清后加入埃索美拉唑鈉，邊攪拌邊加入氫氧化鈉水溶液至溶液的pH值為11.0-12.0配置成藥液，經過濾、冷凍干燥得到成品；所述的藥液中埃索美拉唑鈉、堿性氨基酸的質量體積比含量分別為：

埃索美拉唑鈉????20mg/ml

堿性氨基酸??????0.5-5mg/ml。