[發(fā)明專利]制備3-甲基-1-[2-（1-哌啶基）苯基]丁亞胺的方法及所制產(chǎn)品的用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310457408.7
• 申請日: 2013-09-30
• 公開（公告）號: CN103483295A
• 公開（公告）日: 2014-01-01
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張越;宋海文;于奕峰;劉婷婷;杜曼;徐世霞
• 申請（專利權(quán)）人: 河北科技大學(xué)
• 主分類號: C07D295/135
• 分類號: C07D295/135;C07D295/112
• 代理公司: 石家莊科誠專利事務(wù)所 13113
• 代理人: 張紅衛(wèi)

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物中間體合成領(lǐng)域，涉及一種瑞格列萘胺合成中的重要雜質(zhì)，具體涉及一種3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁亞胺的制備方法及所制產(chǎn)品的用途。

背景技術(shù)

瑞格列奈是非磺酰脲類促胰島素分泌劑，臨床上主要用于治療飲食控制及運動鍛煉不能有效控制高血糖的Ⅱ型糖尿病，療效確切，劑量小，副作用較低。

瑞格列奈胺（3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺）是合成抗糖尿病藥物瑞格列奈的一種重要中間體。文獻《中國醫(yī)藥工業(yè)雜志》曾報道了瑞格列奈胺的合成（2008，第39卷，第10期），其中3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁肟經(jīng)硼氫化鈉和氯化鎳還原制備瑞格列奈胺，其過程及結(jié)構(gòu)如下圖所示：

另有文獻??Advanced?Materials?Research?Vols.?396-398?(2012)，第1527-1530頁，也曾對3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁肟的高壓加氫還原反應(yīng)進行了研究。

但在以上的合成過程中會不可避免地出現(xiàn)雜質(zhì)3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁亞胺，該亞胺不僅會對瑞格列奈胺的收率和質(zhì)量產(chǎn)生影響，還會影響到終產(chǎn)品瑞格列奈的質(zhì)量，因此是采用3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁肟還原制備瑞格列奈胺的工藝中需要重點監(jiān)控的雜質(zhì)，但是文獻中并沒有提到該雜質(zhì)的合成及控制方法，因為3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁亞胺物質(zhì)不穩(wěn)定，因此研究一種3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁亞胺的制備方法對瑞格列萘胺的合成檢測和處理是十分重要的。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題，是提供一種3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁亞胺的制備方法，所制得的亞胺收率為30—35%，純度為99.0—99.5%，可以作為標(biāo)準(zhǔn)品對瑞格列萘胺的制備過程進行檢測；

本發(fā)明的另外一個目的，是提供該方法所制產(chǎn)品的用途，即它可以用于制備3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁酮或瑞格列萘胺，反應(yīng)徹底，避免了原料的浪費。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是：

一種制備3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁亞胺的方法，它采用高壓加氫的方法，化學(xué)反應(yīng)式如下：

。

作為本發(fā)明的一種限定，它按照以下步驟順序進行：

????將3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁肟溶解于93%乙醇中，充分攪拌使其溶解，與雷尼鎳一起加入到高壓釜中；

????將高壓釜密封，置換釜內(nèi)的氣體，氮氣置換三次后，再用氫氣置換三次，調(diào)轉(zhuǎn)速為200-400r/min，溫度為40-80℃，壓力為3.0-5.0MPa，當(dāng)體系壓力2h內(nèi)不變時，停止反應(yīng)；

將反應(yīng)液從高壓釜倒出，過濾催化劑并用無水乙醇洗滌，將濾液收集、濃縮，得到油狀液體，避光條件下，半小時內(nèi)加壓快速柱層析得到淡黃色油狀液體，即3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁亞胺。

作為上述限定的進一步限定，3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁肟與雷尼鎳的重量份數(shù)比為5-25:1。

作為上述限定的另一種進一步限定，3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁肟的重量，與93%乙醇的體積比為1:50-60；重量與體積的比例關(guān)系為克：毫升。

本發(fā)明還提供了前述方法所制3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁亞胺的用途，它用于制備瑞格列萘胺或3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁酮。

作為本發(fā)明的一種限定，3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁亞胺用于制備瑞格列萘胺的方法的化學(xué)式如下：

。

作為上述限定的進一步限定，3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁亞胺用于制備瑞格列奈胺的方法按照以下步驟順序進行：

將3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁亞胺加入到高壓釜中，加入鈀碳，并加入無水乙醇；保持反應(yīng)溫度40-60℃，反應(yīng)壓力為0.3-0.5MPa；反應(yīng)4-6h后，過濾，收集濾液，濃縮即得到瑞格列奈胺；其中重量與體積的比例關(guān)系為克：毫升。

作為上述限定的更進一步限定，所述的3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁亞胺與鈀/碳的重量份數(shù)比為20-50:1；所述的3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁亞胺的重量與無水乙醇的體積比為1：8-10，其中重量與體積的比例關(guān)系為克：毫升。