[發(fā)明專利]一種ATP酶抑制劑化合物的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310454237.2
• 申請(qǐng)日: 2013-09-30
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103626746A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-03-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 韓哲;朱英;王緒科;劉玉慶
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東省科學(xué)院新材料研究所
• 主分類號(hào): C07D405/14
• 分類號(hào): C07D405/14
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域涉及一種新型RecA?ATP酶抑制劑化合物2-[4-(5-乙基呋喃)-6-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-氨基)]吡啶基-4-甲基苯酚的合成方法。?

背景技術(shù)

2-[4-(5-乙基呋喃)-6-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-氨基)]吡啶基-4-甲基苯酚是一種RecA?ATP酶抑制劑，具有抗菌活性（Current?Chemical?Genomics,?2010,?4,?34-42）。2-[4-(5-乙基呋喃)-6-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-氨基)]吡啶基-4-甲基苯酚的CAS號(hào)503105-88-2，結(jié)構(gòu)式為：?

多取代的吡啶類化合物由于具有良好的生物活性，而被廣泛關(guān)注。數(shù)百篇文獻(xiàn)和專利對(duì)這類分子的合成進(jìn)行了報(bào)道。但只有少數(shù)文獻(xiàn)，Pakistan?Journal?of?Scientific?and?Industrial?Research,?1977,?20(3),?139-49，Archiv?der?Pharmazie?(Weinheim,?Germany),?336(2),?2003,?104-110，Journal?of?Chemical?Research,?2010,?34(8),?470-474和世界專利WO?2010007756對(duì)同時(shí)和2-[4-(5-乙基呋喃)-6-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-氨基)]吡啶基-4-甲基苯酚具有相似的2,4,6-三取代吡啶化合物進(jìn)行了報(bào)道，其中，以世界專利WO?2010007756的報(bào)道最為全面。

然而在所有的報(bào)道中，都沒(méi)有對(duì)2-[4-(5-乙基呋喃)-6-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-氨基)]吡啶基-4-甲基苯酚的合成方法進(jìn)行詳細(xì)描述。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的提供了一種新型ATP酶抑制劑2-[4-(5-乙基呋喃)-6-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-氨基)]吡啶基-4-甲基苯酚的合成路線（如下所示）。?

?????

具體步驟為：

第一步：化合物Ⅱ的合成

將2-羥基-5-甲基-苯乙酮（15?g,?56.7~567?mmol）溶于DMF（N,N-二甲基甲酰胺，30~300?mL）中，加入咪唑（7.73~77.3?g，113.4~1134?mmol,?2.0?eq）。室溫下，緩慢滴加TBSCl（叔丁基二甲基氯硅烷，10.3~103?g,?68.0~680?mmol,?1.2?eq溶于10~100?mL二氯甲烷中）的二氯甲烷溶液，滴加完畢后繼續(xù)室溫反應(yīng)5-6?h。反應(yīng)完畢，倒入水（150~1500?mL）中，二氯甲烷萃取（2×50~2×500?mL），合并有機(jī)相，飽和NaHCO₃溶液（50~500?mL）洗滌，飽和食鹽水（50~500?mL）洗滌，無(wú)水Na₂SO₄干燥，濃縮得到化合物Ⅱ，收率85~90%。

第二步：化合物Ⅳ的合成?

向反應(yīng)瓶中依次加入化合物Ⅱ（15.9~159?g,?60~600?mmol），化合物Ⅰ（8.94~89.4?g,?72~720?mmol,?1.2?eq），化合物Ⅲ（7.14~71.4?g,?72~720?mmol,?1.2?eq）和醋酸銨（18.5~185?g,?240~2400?mmol,?4.0?eq），加入甲苯（100~1000?mL）為溶劑，升溫至回流，反應(yīng)3?h，降溫析出固體，得到化合物Ⅳ，收率為70~80%。

第三步：化合物Ⅴ的合成?

?反應(yīng)瓶中加入化合物Ⅳ（8.69~86.9?g，20~200?mmol），加入二氯甲烷溶解，冰水浴降溫，緩慢滴加三氟甲基磺酸酐（6.77~67.7?g,?24~240?mmol,?1.2eq），反應(yīng)1?h完畢，用飽和NaHCO₃溶液（30~300?mL）洗滌，飽和食鹽水（30~300?mL）洗滌，無(wú)水Na₂SO₄干燥，濃縮后得到化合物Ⅱ，收率76~85%。

第四步：化合物Ⅵ的合成?